王佐出生於1418年5月15日，祖籍福建古田井村。杜瓊始祖王勛是瓊州千戶，曾祖父王良賢參軍為戶。其父王元開兩次率王勛、王望進京朝貢，接受朝廷恩寵，加強了黎、漢民族的和睦團結。他被封為縣丞。母親唐朝宣，山東金鄉縣令的女兒，也是瓊山監察禦史唐周的侄女。
王佐在7歲時失去了父親，唐氏很有知識。對左又好又嚴，兒子在學校偷懶就生氣不吃飯。王佐聽從母親的指示，努力工作，刻苦學習，很有天賦。
母親通曉書籍和禮儀，並命令王佐跟隨名師。雖然她遠離千千，但她也送王佐去學習，她的知識與日俱增。再久壹點，母親幹脆把他接回娘家，拜舅舅唐周、邱卓為師，很快就成了“兩廟”的得意門生。
通過兩位名師的指導，王佐獲得了很大的教益，為他今後的文學成就奠定了基礎。
王佐的哥哥王斌、王福、王媞和弟弟王軍都是不同的母親所生。
1447年，王佐剛滿20歲，參加了省考。因其在禮上的文章出色，被祭酒老師嚴禹錫推薦前往國學深造。李賢義是內閣中最老的單身漢，非常有用，受到高度重視。在禮部考試中，王佐被譽為“二監”。郭子先生曾當著全體學生的面說:“王佐可以教這個兒子。”
然而，由於壹些有權勢的人的嫉妒，王佐在商學院呆了19年，從未通過考試。眼看年近40，只好向吏部報告，要求更換。
1455年間，作為“二監”的才子，被戴總、廣東巡檢司巡視員陳廉、劉、臨高縣令楊虎等詔書任命為頭潭村，以示嘉獎。
1466年，王佐在廣東高州成為同治。當時的高州盜賊橫行，混亂不堪，人心動蕩。帝都韓雍在兩廣用兵，輔佐獻“邊勢策”，主張兵前禮，建議“開倉助地方利益”。韓勇驚嘆奇才，壹壹采納，隨後實施，郡縣平安。
1475年，王佐任福建邵武同知，府屬泰寧盜毛，而王佐主張招安賊勢，平定賊亂，事半功倍，疆域太平。
1477三四月邵武無雨，田地龜裂，秧苗枯萎，人心渙散。王佐則“上朝求其長輩”，官兵努力抗旱，顯示了王佐之縣的人才。
1480年，王佐在福建鄉試中考取主考，擴充福州縣學，與文立教授壹起培養學生，擇優錄取，受到好評。九年過去了，學生們戀戀不舍。
1489年，王佐以61歲的高齡在江西臨江改任同知，仍然取得了令人矚目的成就，贏得了“居民愛戴，百姓所思”的贊譽。
從65438年到0495年，王佐退休回到了他的家鄉。晚年常與摯友談詩，遊山玩水，種花種草，為自己寫書。他的詩受到後人的高度贊揚。明代瓊州府副巡撫胡蓉稱之為“詩溫柔平和，風格光明磊落，堪與唐宋諸大師相提並論”。
邱卓臨死前說:“我有三個仇，壹個都沒修。”為了擺脫恩師的遺毒，王佐不顧七十多歲的高齡，跋涉於瓊州各地，自費走訪當地人，廣泛收集民間故事和學識，搜集古今文獻和縣內風土人情，編著了《瓊臺筆記》壹書，彌補縣誌的不足。
王作年八十多歲了，視力昏花，就請家人念給他聽。當他的手顫抖，無法開始書寫時，他口述給兒子錄音。