1864年6月,新疆庫車爆發農民起義,熱西丁政權建立。7月,和田建立帕夏政權;5438年6月+10月,伊利建立蘇丹政權;1865年65438+10月,郝漢國(位於今烏茲別克斯坦郝漢市壹帶)官侵新疆;3月,烏魯木齊建立穆斯林國王政權;1871 7月,俄軍占領伊犁;1872年6月,阿古柏懸掛奧斯曼土耳其帝國旗幟,在新疆喀什、英吉沙、莎車、和田、阿克蘇、烏什、庫車發行貨幣。1874年,日本侵略臺灣省。在這種形勢下,清廷爆發了“海防”與“封鎖防禦”之爭。李鴻章等人認為兩人“難以兼顧兩軍”,主張放棄封鎖防禦,“停止撤退的報償應統壹用作海防報償”。左堅決不同意,指出在西北,“撤了藩籬,就退了,得寸進尺”,特別吸引了英俄的滲透。同年5月,64歲的左被任命為欽差大臣,監督新疆的軍事事務。次年四月,左坐鎮甘肅酒泉,收復新疆戰役打響。1876年,指揮清軍討伐阿古柏。次年6月1,占領和田(今和田),收復新疆除伊犁外的全部領土。阿古拜絕望服毒自殺。左當即建議新疆設立行省,以實現長治久安。1879年中俄在伊犁談判時,抨擊崇厚此前的俄方要求,輕率定約,失權失地,主張“議先”“決戰”。1880年春,他在新疆部署軍務,出蘇州坐鎮哈密,下令三軍齊頭並進,徹底擊潰阿古拜殘余勢力,收復大片土地。1881年初,《中俄伊犁條約》簽訂,中國收復伊犁和特克斯河上遊兩岸領土(霍爾果斯河以西地區和北部紮桑湖以東地區被俄羅斯強行切斷)。左應召入京,任軍機大臣,行走於丞相衙門,管理兵部事務。左在新疆期間,為保證軍糧供應,發展地方經濟,大力興辦墾殖事業,其功績流傳至今。