關（今甘肅敦煌西）以西，蔥嶺（舊對帕米爾高原和昆侖山、喀喇昆倉山西部諸山的總稱）以東，被稱為西域，是為狹義之西域。廣義的兩域，則把蔥嶺以兩，亞洲西部和歐洲東部壹帶地方，也包括在這壹地理概念張騫出使西域之內。西域境內以天山為界，分為南北二部。南部為塔裏木盆地，北部為準葛爾盆地。西漢初年，西域分為三十六國，“各有君長，兵眾分弱，無所統壹”，其中絕大多數國家分布在天山以南塔裏木盆地的南北邊緣。南緣自樓蘭（在羅布泊附近，昭帝元鳳四年更名鄯善）沿昆侖山路而西，至於莎車（今新疆莎車），凡十國，是謂“南道諸國”。北緣自疏勒（今新疆喀什市）沿天山南麓而東，至於狐胡（今新疆吐魯番縣西北），凡十二國，是謂“北道諸國”。南、北道諸國，人口多者才八萬人（龜茲），少者僅數百人（狐胡），多以種植和畜牧為生，有城郭廬舍，故統稱之日“城郭諸國”。自莎車以西南，分布於帕米爾高原山谷之間者凡十國，是謂“蔥嶺諸國”。這些國家由於耕地面積限制，大多過著隨畜轉徙的遊牧生活。此外，天山北麓還有蒲類、蒲類後國、單桓、烏孫等國，其中烏孫最大，有戶十二萬，口六十三萬，軍隊十八萬八千人，過著隨畜逐水草的生活。
公元前二世紀，匈奴征服了西域，匈奴日逐王置“僮仆都尉”於北道的焉耆、危須、尉槊之問，向西域各國人民進行奴役和剝削，並以此為據點，向西漢進攻。先是，原居敦煌、祁連之間的“行國”大月氏，有戶十萬，口四十萬，控弦十余萬人，故對匈奴未加重視。後被匈奴冒頓單於打敗。冒頓死後，其子稽粥立，是為老上單於。“老上單於殺月氏王，以其頭為飲器”，因此，大月氏與匈奴成為“世仇”。大月氏人遠遁，過大宛（今蘇聯中亞費爾幹納盆地），征服大夏（今阿富汗北部），建都媯水（今阿姆河），以為王庭。“其余小眾不能去者，保南山羌，號小月氏”。漢武帝聞說西遷的大月氏有報復匈奴之意，乃募人出使大月氏，聯合大月氏夾攻匈奴。漢中人張騫“以郎（皇帝的侍從）應募，使月氏”。
建元三年（前138），張騫與堂邑氏、胡奴甘父等百余人，從隴西出發，西行途中，為匈奴俘獲，匈奴單於謂之曰：“月氏在吾北，漢何以得往使？吾欲使越，漢肯聽我乎？”因拘留張騫十余年，“予妻，有子，然騫持漢節不失”。張騫羈留匈奴日久，監守稍寬，壹日，張騫乘間與其屬取道車師（今新疆吐魯番盆地），經焉耆、龜茲（今新疆庫車東）、疏勒（今新疆喀什）等地，翻越蔥嶺，到達大宛（今蘇聯費爾幹納盆地），壹路上跋山涉水，艱苦備嘗，有時壹連幾日無食可進，賴堂邑父“射禽獸給食”。因此，從匈奴西部至大宛，***走了數十日。大宛早聞漢古代風景畫鑒賞朝強大富饒，“欲通不得”，見到張騫，喜出望外，問其意欲何往？張騫說：“為漢使月氏，而為匈奴所閉道。今亡，唯王使人導送我，誡得至，返漢，漢之賂遺（饋贈之意）王財物不可勝言。”大宛王乃派遣向導引張騫等人至康居（今蘇聯哈薩克***和國東南），又由康居到了大夏，找到大月氏。此時，大月氏已經臣服大夏，占有大夏的故地，土地肥沃，戶口殷盛，安居樂業，“又自以遠漢，殊無報胡之心”。張騫在大月氏居留壹年多，不得要領，乃取道羌中歸國，不料中途又被匈奴俘獲，拘禁壹年多。元朔三年（前126），張騫乘匈奴軍臣單於死，國內發生內亂，乃與胡妻及堂邑父脫身回到長安。張騫奉使出行時，率領百余人，此時僅二人得還。張騫回國後，向漢武帝報告西域情況，武帝很是滿意，為了表彰他的功績，拜張騫為太中大夫，堂邑父為奉使君。張騫此次西行雖未完成原定任務，但卻在中西交通史上，產生了深遠的影響，並為第二次出使奠定了基礎。
早在先秦時代，我國內地和西域即有所往來，清代學者顧炎武《天下郡國利病書》卷壹壹七《西域土地內屬略》載，唐虞三代西域和內地即有交往。我國古代典籍中也有不少關於西域的記載和傳說，《山海經·大荒西經》、《穆天子傳》對蔥嶺以東的山川形勢及風土物產均有較多記載。但作為官方正式使節，張騫及其隨從卻是第壹次開通西域，開辟了聞名世界的“絲綢之路”，獲得了大量關於西域各國地形、物產和風俗的資料，因此班固稱張騫此行為“鑿空”。
古代人物畫像張騫回到漢朝的前壹年（前127），匈奴再度進攻上谷（今河北懷來東南）和漁陽（今北京密雲西南），殺掠吏民千余人。武帝遣將軍衛青、李息率漢軍由雲中（今內蒙古托克托東北）出發，然後向西迂回，直插隴西，於黃河南岸打敗匈奴白羊王和樓煩王，收復河南地（今黃河河套地區）。武帝采納主父偃的獻計，於此設置朔方郡（郡治在今內蒙杭錦旗北），並招募十余萬人修築城池，屯田積谷，以加強河南地的防禦。但匈奴仍然不斷向漢朝發動進攻。元朔六年（前123），張騫以校尉軍職，隨衛青再次出擊匈奴，由於他對匈奴情況比較熟悉，“知水草處，軍得以不乏”。漢武帝因張騫屢建軍功，又曾出使西域，乃封張騫為“博望侯”。
漢武帝聽張騫報告說“大宛及大夏、安息之屬皆大國，多奇物”，又聞騫言“身毒國（今印度）居大夏東南數千裏，有蜀物，此去蜀不遠矣”。元狩元年（前122年），武帝遣使自巴蜀古代文人四道並出，求身毒國，企圖開辟壹條經身毒至大夏的交通線，但未能成功。元狩二年（前121），為了打通通往西域道路，漢武帝組織了對匈奴的第二次大戰役，張騫以衛尉（掌管宮門警衛的高級軍官）軍職與郎中令李廣，從右北平（郡治在今遼寧淩源西南）出發，以策應驃騎將軍霍去病主攻的部隊。張騫、李廣壹路雖然戰鬥失利，然而霍去病卻大膽深入，向西挺進二千裏，殲滅匈奴兵數萬人，直逼祁連山下。匈奴渾邪王率四萬人歸漢，西漢政府取得河西戰役的重大勝利，在河西走廊設置武威、酒泉、張掖、敦煌四郡，以保護西域交通。元狩四年（前119），漢政府又發動了壹次規模巨大的反擊匈奴的戰役。漢武帝命衛青、霍去病各率騎兵五萬人，步兵數十萬人，分出定襄（郡治在今內蒙和林格爾西北）、代郡（今河北蔚縣東北）長驅直人，挺進至今蒙古大沙漠以北，、大敗匈奴單於和左賢王，匈奴遠遁，勢力日漸衰落，漢朝與西域間的交通基本上得到暢通。
為了“斷匈奴右臂”，與西域各族加強友好往來，張騫建議漢朝“厚賂烏孫，招以東居故地，漢遣公主為夫人，結昆弟，其勢宜聽……既連烏孫，自其西大夏之屬皆可招來而為外臣”。烏孫是壹個逐水草遷徙的“行國”。原居敦煌和祁連山之間，後被大月氏人打敗，被迫歸服匈奴，大月氏遂占有其地。後來，大月氏為匈奴所破，兩遷至伊犁河流域；烏孫在匈奴的幫助下，又將大月氏人逐出伊黎河流域，於其地重建家園。武帝時烏孫強盛，“不肯復朝事匈奴，匈奴遣兵擊之，不勝”。因此，漢武帝對於張騫的建議很是贊同，於是拜張騫為中郎將（負責統領皇帝侍衛的高級官吏），再次派他出使西域。張騫率領隨從三百人，馬各二匹，牛羊以萬數，帛鉅萬。此外，還有壹些“持節”副使，偕張騫同行，以便沿途派往各地。
張騫等人至烏孫，正值烏孫發生爭奪王位繼承權的內爭，幾乎使烏孫壹分為三。張騫見烏孫昆莫（王號）獵驕靡，轉達漢武帝旨意說：“烏孫能東居故地，則漢遣公主為夫人，結為昆弟，***距匈奴，不足破也。”烏孫遠離漢朝，又不知漢國力強弱，加以長期依附匈奴，大臣皆不欲東徙。此時，獵驕靡已經年邁，對於國事不能專斷，因此，對於聯漢滅胡之事，未能做出決定。張騫無奈，即分遣副使至大宛（今蘇聯費爾幹納盆地）、康居（今蘇聯烏茲別克和塔吉克境內）、月氏、大夏（今阿富汗北部）和身毒等地，自己決定回朝復命。烏孫特遣使者數十人，攜帶良馬數十匹及譯員、向導等，隨張騫壹道赴漢朝報謝，並借以了解漢朝情況。元鼎二年（前115），張騫回到漢朝，漢武帝嘉獎他的出使功績，拜為大行（即大行令，是負責接待賓客和處理少數民族事務的高級官員），列於九卿。烏孫使者，來到長安，見到漢朝地廣人眾，國家富強，回國後向烏孫王做了報告，“其國後乃益重漢”。明年，張騫去世。其後年余，張騫派往大夏等地的副使，分別偕同對方報聘使者來到長安。從此，中西交通頻繁，貿易大盛，漢朝派往西域使者相望於道。“諸使外國壹輩大者數百，少者百余人……漢率壹歲中使多者十余，少者五六輩，遠者八九歲，近者數歲而返”。西域的使者和商人，也跋山涉水，披星戴月，雲集漢朝邊塞。所謂“馳命走馬日，不絕於時月；商胡販客，日款於塞下”，即是此種情況的寫照。從此，天山南北成為中西交通的橋梁，西域各地和中原的政治經濟聯系日益密切。張騫通西域，在中國史、亞洲史，尤其是在中西交通史上，都具有深遠的意義和影響。