221年7月，劉備親自率領數萬蜀漢軍隊，對吳展開了大規模的戰爭。當時兩國邊界已西移至巫山附近，長江三峽成為兩國間的主要通道。劉備派大將吳班、馮、率領約三萬人(後期沙等五夷加入，總兵力應達五萬人)為先頭部隊，奪取夏口，侵占吳國領土，擊敗吳軍李毅、劉阿部，占領巫地秭歸(今湖北巴東)。為了防止曹魏趁機進攻，劉備派鎮北將軍黃權駐守長江北岸，並派副將馬良前往武陵，爭取當地部落首領沙莫克與蜀漢軍隊會師。
面對蜀軍的戰略進攻，孫權挺身而出。任命鎮西將軍、右後衛盧循為大都督，統率朱然、潘璋、韓當、徐盛、等五萬人前往前線抵抗蜀軍。同時派使者到曹丕處進行彌補，避免兩線作戰(所謂劉備有四萬前軍的說法，主要是根據此時孫權寫給曹丕的求救信中劉備的四萬黨)。
魯迅上任後，通過對雙方兵力、士氣、地形條件的仔細分析，指出劉備兵鋒強大，防守嚴密，氣勢十足，求勝心切。吳軍應暫時避開蜀軍邊緣，等待破敵時機，耐心勸說吳軍將領放棄立即決戰的要求。果斷實施戰略撤退，壹直退到壹道(今湖北宜都)和猇亭(今湖北宜都古北)前線。然後停止撤退，轉而防禦，以遏制蜀軍的繼續入侵。並集中兵力，做好相機戰準備。就這樣，吳軍徹底退出了山區，把難以部署的數百裏大山留給了蜀軍。
保持僵局
公元222年正月，吳班、陳的水軍進入夷陵地區，在長江兩岸駐軍。二月，劉備親自率領主力從秭歸到猇亭，建立了大本營。此時蜀軍已深入吳境內200-300公裏，因開始遭到吳軍抵抗而停止了東進勢頭，在吳軍守住要地的情況下，蜀軍不得不在巫峽、建平(今四川巫山北)、夷陵數百裏內設下數十座營寨。為了動員魯迅，劉備派前都督張南率部圍攻駐紮在驛道的孫歡。孫歡是孫權的侄子，所以吳軍的將軍們請求出兵營救他。但魯迅深知孫歡深得民心，易道城糧草充足，堅決拒絕分兵援助易道的建議，避免了分散兵力、過早消耗兵力的行為。
從1月到6月，兩軍依然勢不兩立。劉備為了迅速與吳軍決戰，頻頻派人到前面侮辱挑戰，陸遜卻置之不理。後來劉備派吳班帶領數千人在平地紮營，另外在山谷中埋伏八千人馬，企圖誘敵深入，伺機殲滅吳軍。但是這個計劃還是失敗了。魯迅堅持不戰，破壞了劉備依靠優勢兵力速戰速決的戰略意圖。蜀軍將士漸漸失去了鬥誌，失去了優勢地位。六月的江南正值酷暑時節，酷暑逼人，蜀軍將士苦不堪言。劉備無奈，只好將水軍船轉移到陸地，在深山密林中設置軍營，依傍溪流，屯兵休整，準備等到秋天再進攻。由於蜀軍位於吳境內200-300公裏的崎嶇山路上，遠離後方，很難提供後勤支援。再加上劉備的營連在百裏之內，兵力分散，這就為魯迅進行戰略反擊提供了機會。
反擊
看到蜀軍士氣低落，魯迅放棄了陸路並進，進攻蜀軍的作戰方針，認為戰略反攻時機已經成熟。為此，他上書吳王孫權，說:戰爭開始時，他所擔心的是蜀軍與陸、河齊頭並進。目前蜀軍已經棄舟，四處紮營。從其部署來看，不會有變化。這樣就有機會擊破蜀軍，沒有難度。孫權當即批準了魯迅由防守轉為反攻的作戰計劃。
大規模反攻前夕，魯迅先派小股部隊進行試探性進攻。雖然進攻失敗了，但卻使魯迅找到了克敵制勝的方法——火燒蜀軍連營的方法。由於當時江南正值盛夏，氣候悶熱，蜀軍的營寨都是用木柵搭建而成，四周是樹林和茅草。壹旦發生火災，就會燒成壹片。決戰開始後，魯迅命令吳軍士卒趁夜突襲蜀軍大營，順風放火。席間，火勢兇猛，蜀軍大亂。魯迅趁機發動反擊，迫使蜀軍向西撤退。吳朱然率大軍五千人，從蜀軍正面突破，刺進蜀軍後方，與韓黨將蜀軍包圍在卓鄉(今湖北宜昌以西)，切斷蜀軍退路。潘璋和他的手下猛攻馮的蜀軍，打破了它。在猇亭，諸葛瑾、羅通、周胤配合魯迅的主力進攻蜀軍。為易道辯護的孫歡也主動出擊，進行戰鬥。吳軍很順利，很快攻破了蜀軍的40多個營寨，切斷了水軍與長江兩岸的聯系。蜀將、馮、沙被殺，都督陸、劉寧投降。眼看全線潰敗，劉備逃到夷陵西北的馬鞍山，命令蜀軍圍山自衛。魯迅集中兵力，四面楚歌，消滅蜀軍近萬人。此時蜀軍潰不成軍，大部分死傷逃亡，車、船等軍需物資丟失。劉備連夜逃跑，到了石門山(今湖北巴東東北)。被吳國大將追擊，差點被俘，守將傅桐被殺。後來依靠驛卒焚燒敗兵遺棄的器械，堵塞山路，得以擺脫追兵，逃入永安城(又名白蒂城，今四川奉節東)。
此時蜀軍北鎮將軍黃權，正率部在江北防守魏軍。劉備戰敗後，黃權的歸途被吳軍切斷，不得不在八月帶領眾人向曹魏投降。同月，馬良從南方向西北撤退時，被蔔誌截住而死。
在這場戰爭中，劉備軍幾乎全軍覆沒，數萬人陣亡。據付梓記載，吳軍消滅了八萬多蜀漢軍隊，只有劉備幸免於難。
劉備逃到白帝城後，將領潘璋、徐盛等人都主張乘勝追擊擴大戰果。但此時劉備集結散兵，趙雲後方人馬前來援助，永安守軍已近兩萬。魯迅已經失去了攻克永安的機會。再加上顧忌曹魏趁機渾水摸魚，進攻後方，便停止追擊，主動撤軍。九月，曹魏真的攻打吳，但是因為魯迅早有準備，魏軍最後失敗了。次年四月，劉備以夷陵慘敗為恥，得病不起，死於白帝城。夷陵之戰就這樣結束了。東吳守住了荊州，而蜀漢受到重創，元氣大傷。兩國實力受到影響，為以後雙方消除矛盾，對抗魏打下了基礎。
戰敗的蜀漢昭烈皇帝劉備向西逃去，但當他到達益州東部的永安時，就不再向西了。孫權雖然贏了，但是聽說劉備駐紮在離邊境這麽近的地方，還是很害怕，派使者去求和。劉備因長期征戰，屢戰屢敗而疲憊不堪，同意休戰，次年四月病逝。蜀漢的軍政大權都交給了丞相諸葛亮，諸葛亮立刻派人去恢復與吳棟的聯盟，共同對抗曹魏。
夷陵之敗對新建立的蜀漢政權是壹個沈重的打擊，不僅損失了大量的兵力和物資，還殺死了很多將領。第二年，君主劉備的去世使這個以他的名聲為基礎的國家土崩瓦解，國內發生了許多叛亂。丞相諸葛亮花了大約五年時間重建軍隊，平息這些叛亂，把國力提升到可以出兵海外的地步。
在這場戰役後的近四十年裏，三國之間的領土基本保持不變，而吳漢之間恢復良好同盟關系從未動搖，三國局勢出現穩定對抗。因此，夷陵之戰被認為是三國的分界點之壹。
正是由於其巨大的影響力，與曹淵的官渡、吳偉的赤壁並稱為三國三大戰役。勝利或失敗的原因
夷陵之戰，魯迅善於正確分析敵情，大膽退兵誘敵，集中兵力，攻其不備，巧以火攻之。最後壹舉以五萬吳軍擊敗咄咄逼人的蜀軍，創造了由守轉攻的成功範例，體現了他高超的指揮藝術和軍事才能，說明他不愧為壹名傑出的軍事統帥。至於劉備的失敗，不是偶然的。他“以怒促師”，恃強好鬥，犯了兵家大忌。在具體的作戰指導上，他不觀察地理位置，將部隊帶入二三百公裏的崎嶇山路，難以展開。同時，面對吳軍的頑強抵抗，不懂得及時改變作戰部署，而是采取了不著眼於壹切的錯誤紮營方法，最終陷入被動地位，導致慘敗，遭受“毀軍殺將”的惡果，讓人深有感觸。
歷史評價
夷陵之戰，“燒營”可以認為是壹個重要的轉折點，這不僅是劉備最大的軍事失誤，也是魯迅軍事謀略的重要體現。魏文帝曹丕得知劉備有壹營七百裏的兵力，就對大臣們說:“壹營七百裏的兵力，不懂兵，怎麽能擊退敵人呢？”！此兵也忌諱，‘保元吉危，軍為敵鳥’。孫權的事情就是今天。"
對於魯迅的出色指揮，晉代歷史學家陳壽在《三國誌·兀術·魯迅傳》中寫道:“劉備是天下英雄，壹生惶恐。春秋時期的魯迅很強，但名氣不大。如果他毀了它，會比他的野心更好。”既是奇策，又是權力之嘆，所以也是大事。"
晉代文學家陸機在《論死》中稱贊魯迅說:“漢王亦帝銜，率巴漢之民，乘危變，建千裏，報關羽大敗，欲奪湘西之地。而我，魯公，也落到了西陵，我被師打敗了。我被困後又被救助，對永安絕望。繼續以髯之鐐銬，臨川滅銳，牢籠之戰不可逆轉。”
明代小說家羅貫中為夷陵之戰寫了三首贊美魯迅的詩。他先是說:“先說兵，按六塔排餌捕鯨。三分多帥，江南也高。”第二條是:“陸遜有福氣，可以分擔吳國的後顧之憂。我會倒下，如果我刷我的手，我會燃燒蜀王的盔甲。他的功績千秋萬載，聲名遠播九州。時至今日，在武俠，草木依舊堪憂。”第三，“持矛舉火破連營，劉備壹貧如洗跑到白蒂城。壹度聲威震，吳不尊秀才。”
清代學者鄧在《兵鏡》中評論說:“司馬懿挑了朱然，吳班挑了魯迅，但他們做不到。為什麽不讓它成為可能？”
毛澤東讀了《兀術魯迅傳》卷五十八陸弼的批語，說:“土石方不能久，糧食不夠。宜出水盆，直往響水西。因為給敵人的糧食，我們就打運動戰，分散敵人。我們應該不知所措，我們可以逐個擊破它們。”