1907就讀於三原弘道書院，受管雪影響，與於右任、張季鸞同宗。1911考入北京清華學校(現清華大學前身)赴美留學。1912年春，清華大學因清廷失陷、民國改制而暫時停學。當時在上海聖約翰大學讀書的北方“鄉下人”吳，受到壹些小洋奴子女和同學的嘲笑。他們利用吳的休息時間，在黑板上寫了壹個諷刺性的“糊塗人”。當吳走進來的時候，教室裏爆發出壹陣笑聲。他莫名其妙地環顧四周，卻發現在同學們的笑聲中，“吳”和黑板上的“糊塗人”連在了壹起。因此，他決定以後發表演講時用“吳宓”而不用“吳”了。1917年，23歲的吳宓先去美國讀新聞學，1918年，改讀西方文學。首先，我就讀於弗吉尼亞州立大學英國文學系，獲得文學學士學位。次年轉入哈佛大學研究生院，師從新人文主義文學批評運動領袖巴比特教授，學習比較文學、英國文學和哲學。與陳寅恪、湯用彤並稱為“哈佛三傑”。吳宓在美國的十年間，在研究19世紀的英國文學，尤其是浪漫主義詩人的作品方面做出了相當大的努力，並有不少作品。
吳宓在1921回國時，受聘於國立東南大學(1928改名為中央大學，1949改名為南京大學)文學院任教授，講授世界文學史等課程，並經常比較希臘羅馬文化、基督教文化、印度佛教校勘、中國儒學四大傳統。《薛恒》雜誌由吳宓在南京大學與梅光第、劉儀之於1922年共同創辦，11年共出版79期。它以獨特的方式對待新舊文化，並贏得了西歐和北美的理論。它從來沒有不吸取舊的，所以它在法庭上抗議，沒有成為壹個派別。期間撰寫了《中國新舊》、《論新文化運動》等論文，采納古典主義，抨擊新式自由詩，主張維護中國遺產應有的價值，以中國白璧德為己任。著有《吳宓詩集詩集》《孔宣詩話》等專著。65438年至0924年赴沈陽，成為東北大學外國文學系教授。次年，清華大學成立，吳宓被任命為清華大學研究院院長，並聘請了當時學術界最負盛名的梁啟超、王國維、陳寅恪、趙元任四位學者擔任研究院導師，壹度被稱為勝者。該研究所被稱為“國學研究所”，為國家培養了許多優秀的國學人才。
吳宓離開東大後，先後成為東北大學、清華大學外語系教授。1929年9月，錢鐘書考入清華大學外語系，他的父親錢基博曾在那裏任教。他成了吳宓最喜歡的學生，師生之間經常有詩。然而，1937年6月，由於錢鐘書的壹篇書評，師生關系緊張多年。65438年至0928年，吳宓還擔任天津《大公報·文學副刊》主編。他編古典文學，請清華大學中文系教授朱自清編新文學。1930期間，吳宓遊歷歐洲，訪問了英國、法國、意大利、瑞士、德國等多個國家，參觀了雪萊、司各特、盧梭等的遺跡。第二年，他從歐洲回來，成為清華大學外語系的教授和系主任。他根據哈佛大學比較文學系的計劃，在清華大學創辦了外語系。明確提出培養目標是培養“文科”。在他的努力下，清華大學外語系很快成為國內壹流的院系。
吳宓被教育部聘為1941第壹批教授。1943-1944吳宓在國立西南聯合大學任外語系主任，1944年秋在成都燕京大學任教，1945年9月成為四川大學外語系教授，1946年2月被浙江大學和河南大學拒絕。65438年至0949年，廣州嶺南大學校長陳邀其南下擔任文學院院長，其好友陳寅恪亦在嶺南。教育部長杭邀請他去臺灣省立大學當文學系主任，他的女兒請他去清華大學。4月底，他飛到重慶，在湘輝書院當外語教授，在梁漱溟主持的北碚勉仁書院當文學教授，定居蜀中。1950年4月，兩院相繼廢立。吳宓去了新成立的四川教育學院，9月隨學校並入西南師範大學歷史系(後在中文系任教)。結果虎落平陽，晚上景色很不好。
到“文革”到來時，吳宓已成為西南師範學院批判的大罪人，以各種罪名被關進“牛棚”並到梁平勞改，苦難深重。這位76歲的老人不能幹重活，被放在壹個高臺上示眾。他頭暈發抖，被推倒摔斷了左腿。之後，他被水和食物折磨。如果腿傷稍微好壹點，打掃廁所。
1971年，他身患重病，右眼失明，左眼嚴重白內障，不得不回重慶養病。1977年，吳宓完全不能自理，只好讓雙胞胎姐姐吳帶她回陜西老家，最後得到了哥哥姐姐們的壹些深情關懷和溫暖，於1978+05438+07年84歲去世。1979八月平反。1981年1月65438+7日，吳宓的骨灰被吳送到安五堡，安葬在白雪覆蓋的嶙峋山下。