鄧之誠原籍江蘇江寧，但是生於四川成都，並在四川度過了他大半個少年時代，落地生根，怎麽說也算是成都人了，成都留給他的滿口的四川話是怎麽也改變不了的了。幼年的鄧之誠就酷愛讀書，再加上父親也算博學之人，家學淵源。幼年入私塾，學的是四書五經，六代文史，據說他在很小的時候就對六朝書史尤為嗜好；隨即就讀於成都外國語專門學校法文科，研習西學，不久隨父到雲南，入讀雲南兩級師範學堂。
早年的鄧之誠先生投身報業，他以筆為工具，對當時國內外政局及地方興革事宜，多有論述，深為時人賞許。武昌起義後，在報紙上撰寫政治性文章，歡呼辛亥革命勝利。袁世凱竊國後，乃自滇出川、鄂，積極參與護國軍運動，並結識革命領袖孫中山、黃興及護國軍統帥蔡鍔等。他不僅在言論上宣傳革命，還言行合壹，投身反清革命活動和反袁護國運動。
崢嶸少年，書生意氣，這段時期的鄧之誠，即使不能視為革命家，也像壹個社會活動家，無論如何，不是後來的歷史學家。他在這些崢嶸歲月的所見所聞，都被鄧先生匯為壹編，成《護國軍紀實》壹書，這本書材料真實可靠，實為不可多得的實錄，極具史料價值。
1917年，鄧之誠先去了上海，同年應北京大學之邀北上，在國史編纂處任民國史纂輯，兼任《新晨報》社總編輯壹職。1921年至1930年間，先後任北京大學、北平師範大學、北平女子文理學院、輔仁大學諸校史學教授。從1930年秋起，專任燕京大學歷史系教授，遷居西郊，潛心以教學著書為終身職誌。這樣，鄧之誠先生完成了從社會活動家和報人向學者的轉變。 其實，從少年到中年，總會出現心境的轉變，這大概是必須的人生經歷，學者也不例外。鄧之誠是如此，另壹位著名人物周作人也是如此。他們都是自小頗具傳統學術修養，盛年時期卻或多或少反了傳統，鄧之誠歡呼辛亥革命，周作人則提倡白話文學，但到中年之時，兩人都回歸學問，回到書齋，潛心著述，向傳統之學靠攏。
當然他們也有不同，比如周作人是新文學中的標誌性人物，但鄧之誠卻對新文學向來缺乏好感，雖然沒有公開攻擊新文學，贊美推舉之詞也不多見。但他們最大的不同，卻是在對日本侵略者的態度上。
1941年冬，太平洋戰爭爆發，燕京大學被占被封，燕京大學的師生遂落入敵手，鄧之誠與張東蓀、洪煨蓮等燕京大學的教授被日本軍逮捕入獄，關入北大紅樓，壹同被囚禁的還有輔仁大學伏開鵬、藍公武等著名教授。這些被捕的教授在國內外都很有名氣，日本憲兵隊懾於影響沒有對他們用刑，但他們在被囚期間依然備受虐待淩辱。鄧之誠記述他親身見聞說：“憲兵隊審訊時，無不用刑求者，有撲責，有批頰，有拶指，有水淋口鼻，有灌水。灌水引犯者至浴室中強飲滿腹，以足蹈腹，水從耳鼻口中激射而出，最為慘苦，往往有致死者。聞尚有重刑逾於灌水者，又聞有電機磨人，毫發齒骨、血肉肌膚皆成液質，實慘不忍聞。憲兵隊用刑，分隊尤嚴，往往夜間被刑者哀呼淒厲，使人心膽俱碎。”
這樣的囚徒生涯將近半載，1942年，鄧之誠等人獲釋。出獄之後，生活已無著落，惟靠鬻字、典當、借貸以維持壹家生活，拒絕替日偽工作，表現了堅貞不屈的民族氣節。這就是他值得稱頌的地方。
日軍的殘暴非但沒有使鄧之誠這個溫和的學者屈服，反而催生了兩部“獄中奇書”。在獄中，學者們在敵人的眼皮之下偷偷以詩寫誌，時有所詠，出獄之後，鄧之誠把這些誕生於監獄的詩歌匯為壹編，各體雜詩***壹百零五首，成《閉關吟》壹書；又撰寫獄中所遭受的非人待遇為《南冠紀事》壹書，壹***壹萬余字，公開刊布，公諸於世，揭露日寇的殘暴嘴臉。別看這個學者低頭作文，文風比周作人還溫厚老實，但大是大非面前，他真壹點也不含糊。 從後來鄧先生的治學路徑來看，顯然是幼年的家教和私塾對他影響較大。鄧先生傳世的著作多是經史子集的傳統路子，文風也溫柔敦厚，頗似周作人的晚年之文，甚至可以說是老老實實，比周作人更有過之。而且，即使後來他做到了《新晨報》的總編輯，對新文學也缺乏好感。
鄧之誠壹生作為治學謹嚴，博聞強識，誨人不倦。鄧之誠先生從事教育五十年，僅在燕京大學就執教二十年之久，培養了壹大批文史工作者，如知名學者周壹良、譚其驤、朱士嘉、勞幹、王鐘翰等。他對中國歷史有精深的研究，善於從前人別集、筆記中輯錄整理歷史資料，著有《中華二千年史》、《骨董瑣記》、《桑園讀書記》、《明齋題識》、《東京夢華錄註》等。
作為歷史學家，鄧之誠最具代表性的著作是久負盛名的《中華二千年史》。這本書本來是鄧先生在北京大學的授課講義，原名《中國通史講義》。講義原本只有上中兩卷，上世紀30年代初，這本尚未全部完成的講義被選為《大學叢書》的壹種，更名為《中華二千年史》，公開出版。上世紀50年代初，鄧先生續成下卷，全書告成，歷時二十余年。這部逾二百萬字的大書從秦朝統壹中國開始，終於辛亥革命清亡之時。縱橫二千余年，可謂是《通鑒》以後第壹部通史。全書旨意，重在通觀歷代興亡史實始末，識其成敗得失，臧否人物，檢討謀略，以供後人借鑒，頗有通鑒遺風。而書中顯露出來的史家意識，春秋筆法，又深得通鑒精神。
如果說《中華二千年史》體現了鄧之誠作為歷史學家的全局意識和史實勾稽能力，那麽，《骨董瑣記》則顯示了鄧先生細微之處的考證水平。《骨董瑣記》是鄧先生博覽群書的產物，先成正續編，後來又有《三記》，合為《骨董瑣記全編》壹書，全書***有“三記”十八卷。該書考釋文物，鉤稽史料，具有重要的學術價值，文史工作者可以從中覓得“蛛絲馬跡”，以作資料，以作線索。嚴格說來，此書並不算是史學著作，書中標題，如“銀價米價”、“藏書印”、“葫蘆器”、“羊腦箋”、“日本刀”、“女子篆刻”、“江浙藏書家”等等，簡直是搔人癢處，增長見識，悅目消閑，真乃天下第壹等“閑書”也！據說鄧先生光是寫初編就查閱輯錄了不下兩百余種書。 鄧之誠性喜抄書，又喜藏書，其藏書室名曰“五石齋”。鄧之誠師尊顧序林，於是早年註意收集顧氏全部著作的不同版本，於藏書之道，漸有所得，後來遂起意收藏圖書。鄧之誠最喜收藏明末清初時人的集部之書和清代禁書，也鐘意於有關風俗、風土資料性質的書。
抗日戰爭前鄧之誠的五石齋已收藏了700余部清初人文集，如清代禁書《青來閣初集》、《西齋集》、《松陵文獻》、《士風錄》、《蓄齋二集》等，均為稀見之書。鄧之誠向來以有大量清初人的集部之書而自豪。據說他曾與著名藏書家倫明相比，他有而倫氏無者就有百十余部，可見“五石齋”所藏之富。
藏書家大多精熟古籍版本，鄧先生也不例外。他曾為燕京大學圖書館和哈佛燕京學社審定古籍善本，為燕大圖書館先後審核、鑒定，選出校印的有：奕賡《佳夢軒叢著》手稿本十壹種，茅瑞徵《萬歷三大征考》傅鈔本壹冊，董其昌《神廟留中奏疏匯要》明鈔本四十壹卷，張萱《西園聞見錄》傅鈔本壹百零七卷等。
藏書家壹般愛書如命，擁書自重，珍本圖書，壹般束之高閣，密不示人。鄧先生則沒有這種毛病。他以所藏五石齋鈔本秘籍包括談遷《北遊錄》、蕭奭《永憲錄》及崇彜《道鹹以來朝野雜記》等付印，廣為散發，嘉惠士林。
鄧先生晚年撰寫的《清詩紀事初編》八卷，系根據壹生先後訪得的700余種順、康時人詩文集整理爬梳而成，***收作者600人，錄詩2000余首，本黃宗羲以詩證史之說，不限名家，貴在詩能記史外之事。全書600篇小傳，於清初人物與文獻的考訂幫助極大。壹代詩史，賴之傳世。
五石齋中，尚有不少清末民初人像和當時的風俗照片。鄧之誠收藏風俗民俗的照片的名聲遠播，據他的學生回憶，很多打鼓的、賣破爛的專門為他收集照片送去，他出高價收買。先生出示過壹張名叫“楊翠喜”的照片，這張照片牽涉到1907年（光緒十三年）北京的壹件買官名案，直隸道員段芝貴和慶親王奕劻父子等達官顯貴都是個中醜角。照片拍攝了清末13個妓女的全身像，中坐者即為楊翠喜，從照片可以看出清末民初人物的服飾打扮，十分珍貴。
抗戰勝利後，1946年燕京大學復校，鄧之誠仍回校任教。1952年院系調整以後，並入北京大學歷史系，專任明清史研究導師，並成為中國科學院哲學社會科學部歷史考古專門委員。鄧之誠晚年時，將藏書捐贈給中國科學院圖書館，1960年1月6日鄧之誠逝世。