1960年在西野公司開始演員生涯。此後，他與浜田光夫合作演出了多部青春片，成為60年代日本電影界的青春偶像。
1962年，她在高中的時候，用沖天爐主演了浦山桐郎的《大街》，成功扮演了壹個學習成績優異的清新清純的女孩。17歲的她獲得了當年藍絲帶獎的最佳女演員獎，名氣越來越大，被粉絲親切地稱為“小百合”。在高中的幾年裏，* * *拍過20部青春片，同時也沒有耽誤學業，因此被稱為“優秀學生”；這些電影包括《黑暗中的哨子》、《我不會死》、《沖天爐街》、《鮮花》、《女孩和白色的路》、《他和我》、《割草的女孩》、《妳好》、《二十歲》、《伊豆的舞女》、《同學會》等。
1961獲電影制作協會新人獎，1962獲藍絲帶獎最佳女演員獎，日本放送協會最佳新人獎。
1965年考入早稻田大學文學二部歷史系，在校期間繼續從事電影拍攝。
1969大學畢業。70年代開始出演深度女性形象，先後在《皇帝不在八月》、《沖動殺人》、《兒子》、《海峽》、《天堂車站》等優秀影片中擔任重要角色。
1973年，他娶了比自己大十五歲的電影制片人岡田太郎；
1975年，他與中島達也合作了浦山桐郎導演的《青春之門》，並在片中出色地扮演了燒炭人的妻子。
1982年與高倉健共同出演森谷司郎導演的《海峽》，在片中飾演壹個美麗天真的女性形象；
1984年主演《天堂車站》和《阿迷》，憑借精湛的演技獲得當年日本各種電影獎項最佳女主角獎；
1985年，他獲得了新設立的電影獎——田中絹代獎。1987年，為紀念著名電影女演員田中絹代，日本電影《電影女主角》上映，吉永小百合飾演女主角，這是她開始銀幕生涯以來的第99部作品。她曾被電影十大評為十大最受歡迎女明星之壹。在他40年的藝術生涯中，吉永小百合出演了100多部電影。
2001與日本演員織田裕二共同獲得東京電影記者會評選的第43屆藍絲帶獎最佳男主角和最佳女主角。
2014年，在日本雜誌《大眾周刊》舉辦的評選她心目中最美女星的活動中，69歲的吉永小百合擊敗所有辣妹，獲得冠軍。
吉永小百合是西野株式會社(正式名稱為日本活動照片株式會社)的女主角，她和濱田弘夫壹起在1960年代的日本電影界掀起了軒然大波。對於壹直走男性老套路線的日本公司來說，吉永和濱田這對金牌組合，憑借著對青春電影的純粹熱愛，贏得了大批新影迷的認可和支持。尤其是由暢銷書改編的電影《熔爐街》和《凝視愛與死亡》，都是人們討論的話題。
憑借1964(昭和39)、1968(昭和43)、1969(昭和44)這幾年溴紙(塗有溴化銀的相紙)最好的銷量和銷售業績，吉永小百合閃耀女裝部第壹。很多走過她青春的同齡人都是她的粉絲，人們* *稱這些粉絲為“藝伎回憶錄聖”。還有很多像TAMORI，Noban Showa這樣的知名人士。
吉永小百合的電影原著作者川端康成和石阪陽二郎也非常欣賞她。川端康成曾經為了和伊豆舞女在山裏的外景拍攝現場進行了壹次突擊，而石阪陽二郎則是以飾演吉永來為前提特意寫下了自己的作品。
在1970年代，她也有過壹段抑郁期，那段時間正好是日本電影業不景氣的時候。此外，吉永小百合嫁給了壹個比她大15歲的商人，他們的職業觀在壹般人眼裏極不壹致，所以吉永小百合在父母的反對下和他們的關系陷入僵局。此事被報道後，吉永小百合的演藝活動壹落千丈。當時，日本電影界湧現出許多敢於塑造無畏、赤裸的現代女性形象的年輕女演員，以至於吉永小百合從1960年代開始的“天真少女”的套路已經過時了。1975年(昭和50年)，吉永小百合終於第壹次脫離了“清純少女”的路線，在《青春之門》中扮演了壹個妻子的角色。盡管除了出道之外，吉永小百合從未出演過任何電視劇，但在電影演出開始減少的那段時間，她在NHK河劇中扮演了壹個角色。在日劇《千代夢日記》1981(昭和56)中，吉永小百合以豐富飽滿的方式表達了壹個成熟女人的情感體驗，成為討論的話題。從那以後，她壹直被評論家批評她的表演困難和她作為大牌女演員的勇氣。“サユリスト”的復辟也是在同壹時期。此後，即使在日本電影不景氣的時候，吉永小百合也會定期出現在電影中。
吉永小百合主演了在廣島上演的《愛與死的記錄》，並在《千代之夢日記》中扮演了患原子彈輻射病的主角後，從1986(昭和61)開始作為誌願者參與原子彈詩歌朗誦。現在她不僅繼續著自己的演藝活動，還將反戰反核武器運動視為自己人生中的又壹重要事業。
吉永小百合的電視劇只活躍在廣告上，除此之外，還是以電影為主。計劃於2008年上映的最新電影作品《母親》是她的112作品。
2009年，她入選日本百年十大最美女星。2009年，季刊《文學春秋》邀請作者和讀者投票選出日本十大最美麗最有魅力的女演員。* * *參與投票的有1043人。上榜的十位女演員分別是:原節子、吉永小百合、高峰秀子、田中絹代、巖下誌麻、町村信子、山田五十鈴、若尾文子、岸惠子和藤田順子。