這幅畫創作於列奧納多·達·芬奇人生的轉折點，即他從任職17年的米蘭福紮宮廷回到佛羅倫薩。很有可能在那段時間裏，列奧納多獲得了政治家馬基雅維利的支持。他主要從事軍事工程，利用業余時間創作繪畫。列奧納多畫完《蒙娜麗莎》後，就投身於阿諾河的改造計劃。
蒙娜麗莎的姿態，壹種延伸的材料，被升華為壹種神聖的象征。它不僅僅是壹個藝術規律的問題，也是對文藝復興時期人文主義思潮洶湧澎湃的沖擊，而是精神回歸者和覺醒的人們心中壹種崇高而細致的理想的體現。
蒙娜麗莎還有另壹個難以解釋的象征意義，比如佛陀的坐姿、站姿、傳道姿勢、菩薩的動態姿勢，還有基督的幾個象征性的手勢，比如攤開雙手、舉著十字架、指向天空。這有某種非世俗的意義，不是人為的，而是不得不如此。是最不自然、最自然、最簡單、最輕松、最厚重的風格。
蒙娜麗莎的表情和東方佛教的佛的表情壹樣，都是非人類能做出的東西。“蒙娜麗莎”並沒有因為什麽而微笑，她只是靜靜的站在那裏，臉上是壹種自然出現的永恒而冷漠的表情。
《蒙娜麗莎》的美學意義主要在於人物所反映的人性光輝；在此之前，甚至人的形象都或多或少帶有宗教色彩。
在《蒙娜麗莎》的繪畫中，達芬奇成功地運用了“淡出”的繪畫手法。蒙娜麗莎的人物形象從背景上看並不清晰，人物的輪廓也沒有那麽清晰，仿佛融入了背景。
特別是在人物的眼角和嘴角處，作者特意運用了“漸隱”的繪畫手法，使眼角和嘴角逐漸融進柔和的陰影中，從而產生含蓄的藝術效果，極大地豐富了形象的內涵。
在蒙娜麗莎的畫像中，那些眼睛周圍生動的紅圈和頭發，沒有最細致的描繪是無法表現出來的。眼睛和臉型也自然得體，睫毛濃密。每壹個都經過了細致的描繪，曲折自如，就像是從皮膚下發出來的壹樣，極其逼真。
鼻尖上清純嫩滑的粉色鼻孔真的是栩栩如生。輕微的嘴唇，從玫瑰色的嘴唇到清新的粉紅色的脖子，充滿了生動的皮膚而不是色素。如果人們仔細觀察喉頭的凹陷處，似乎還能感覺到脈搏。
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