35歲時為秀才，後棄官歸李。他閉門造車，和弟子羅貫中壹起研究《三國演義》、《遂平三魔傳》的創作，收集整理梁山伯、宋江等英雄人物的故事，最後寫出了“四大名著”之壹的《水滸傳》。
明初洪武年間，施耐庵被徐琪聘為私塾教師，施耐庵住在祝塘鎮美麗的徐佳大院裏，教書寫水滸。
因為劉伯溫和施耐庵同年考中進士，所以有同學之誼。在洪武皇帝面前，他們說:“施耐庵比大臣有十倍的才能。如果允許他做官，他必須有好的政績。”洪武皇帝準奏，聖旨召其入京。幾次之後，施耐庵對險惡的官場深惡痛絕，婉言請病假，謝絕聖旨，從此不再踏入官場。
當施耐庵在白駒場時，他認識了許多當地的農民和鹽民。他們生活中的很多故事成了他創作的素材。經過加工創作，他以驚人的藝術才華，將涼山人民的英雄形象刻畫得淋漓盡致。
施耐庵寫《水滸傳》的時候，附近有壹個尼姑庵。尼姑庵裏有壹個老和尚。他念經拜佛很真誠。受和尚的啟發，施耐庵將他的住所命名為“奈安”，人們稱他為“關公”，因此施耐庵的名字。
施耐庵耐得住寂寞，致力於寫作。他在手稿中力求完美。他每寫壹章，都要和學生羅貫中壹起研究，去其糟粕，留其精華，改其稿數次，使小說臻於完美。
經過多年的努力，施耐庵完成了這本書的大部分章節。他還沒寫完所有的書，就病死了。施耐庵死後，羅貫中續寫三十回，將老師留下的手稿整理編輯，正式命名為《水滸傳》，上面有老師施耐庵的名字，使這部氣勢磅礴的作品得以流傳於世，可見羅貫中的人品之高尚。