急性早幼粒細胞白血病的發病機制

APL是壹種對誘導分化治療反應良好的白血病，這與APL細胞中表達的維甲酸受體（RARα）融合蛋白誘導的染色質變化有關。已報道的5例APL染色體易位均涉及染色體17上的RARα基因。該基因全長39398bp，包括9個外顯子和8個內含子。t（15；大多數APL患者存在17易位。染色體15上的視黃酸受體α基因和早幼粒細胞白血病（PML）基因形成PML-RARα融合基因。這種融合基因編碼的蛋白質與正常RARα等位基因編碼的野生型維甲酸受體具有不同的功能。RARα基因位於染色體17長臂的2l區域，其功能是壹種核激素受體。維甲酸結合RAR受體元件並調節許多基因的轉錄。PML是核蛋白從氨基到羧基的核定位信號NLS和富含絲氨酸和脯氨酸的區域，包括核小體定位形成同源二聚體所需的富含脯氨酸的區域和富含胱氨酸的區域。PML通常位於壹個稱為POD（PML癌基因結構域）的結構中。細胞核中具有15～20 PML的POD的功能尚未完全闡明。最近的研究表明，PML可以通過激活轉錄來抑制腫瘤生長，PML也可能在許多雕亡途徑中發揮重要作用。在M3 AML（急性早幼粒細胞白血病）中，染色體17上的RARα和染色體15上的PML相互易位，即T（15；17）（q22；q 21）PML和RARα的相互易位具有以下後果:

① PML-RARα融合蛋白通過顯性負向抑制抑制早幼粒細胞的分化和成熟；

（2）PML形成數百個分布在細胞核和細胞質中的細小顆粒，破壞了POD的結構，PML抑制增殖和促進雕亡的正常功能受損，導致細胞增殖和雕亡減少；

③ RARα能正常結合轉錄* * *抑制復合物（n-cor/sin3a/hdac-1）（n-cor =核受體* * *抑制劑，HDAC=組蛋白去乙酰化酶）。RARα在生理劑量的維a酸作用下可從轉錄* * *抑制復合物中解離出來，從而發揮轉錄激活作用。也就是說，激活受調控的靶基因PML-RARα可以促進RARα和* * *抑制復合物的結合。RARα調節的靶基因抑制早幼粒細胞的分化和成熟並使其增殖，這導致ATRA降解治療劑量的PML-RARα。此外，ATRA可以從RARα中分離出* * *抑制復合物來招募* * *激活劑。包括CBP/P300、P/CAF、NcoA-1/SRC-1P/CIF等。其中，CBF/P300和P/CAF具有較強的組蛋白乙酰化酶活性，使組蛋白乙酰化，組蛋白乙酰化後，轉錄激活靶基因的功能恢復，早幼粒細胞分化成熟。

1% ~ 2% APL有變異T（11；17）（q23；Q21）將染色體11上的早幼粒細胞白血病鋅指基因（PLZF）與染色體17上的RARα基因融合。到目前為止報道的所有患者中同時表達PLZF-RARα和RARα-PLZF融合蛋白表明T（11；17）（q23；q 21）APL的發病機制可能需要RARot-PLZF融合蛋白發揮相應的作用T（11；17）（q23；q 21）APL對ATRA不敏感，罕見的變異染色體易位為T（5；17）（q35；Q21）導致NPM（核磷蛋白）和RARα基因的融合；t（11；17）（q 13；Q21）產生NuMA-RARα融合基因；dup（17）（q 21.3-q23）產生STATSb-RARα融合基因。前兩種易位的患者對ATRA敏感，而ATRA對STAT5b-RARα融合基因陽性的患者無效。

APL融合基因的白血病效應已在轉基因動物模型中得到證實。在hMRP8或G（人組織蛋白酶G基因）控制下表達PML-RARα的HCG-PML-RARα轉基因小鼠在出生後約1年發生APL樣白血病，而hCG-PLZF-RARα轉基因小鼠在出生後3至12個月發生骨髓中的慢性髓性白血病樣病變並伴有早幼粒細胞增多。然而，同時表達PLZF-RARα和RARα-PLZF的轉基因小鼠出現APL類似於人類。NPM-RARα轉基因小鼠在出生後1年出現典型的APL或慢性粒細胞白血病樣病變。