降糖藥最常見的副作用是胃腸道反應和低血糖。許多患者擔心藥物的肝腎毒性。壹般來說，降糖藥本身不會對肝腎造成直接損害，但肝腎功能不全者慎用。
磺酰脲類藥物磺酰脲類藥物能刺激胰島B細胞，分泌胰島素，適用於胰島功能部分受損的非肥胖型2型糖尿病患者。不良反應易發生低血糖，其他包括體重增加和皮膚過敏。
目前是除胰島素外降血糖作用最強的藥物。常見藥物有格列齊特、格列美脲、格列吡嗪等。其降糖機制是促進胰島β細胞分泌胰島素。
二甲雙胍是目前該藥廣泛使用的藥物，其不良反應包括:消化道刺激、皮膚過敏，最嚴重的副作用是乳酸酸中毒！有些老年患者在肝、腎、心、肺功能不好的情況下，更需要註意劑量和用法。
二甲雙胍和苯乙雙胍是我國常用的降糖藥物。這些藥物有壹個明顯的特點，就是能明顯降低糖尿病患者的血糖，但正常人服用時，對其血糖沒有明顯影響。患者服用雙胍類降糖藥後，會出現食欲不振、惡心、腹部不適、腹瀉等癥狀。
消化道反應壹般來說，降糖藥的胃腸道反應不顯著，但部分患者可出現，包括食欲不振、惡心嘔吐、腹瀉或腹痛等。劑量減少後，消化道反應可能減輕或消失，影響肝臟引起中毒性肝炎的情況少見。
皮膚過敏反應包括皮膚瘙癢、紅斑或蕁麻疹、皮膚對光過敏等。癥狀較輕者可繼續服藥，癥狀較重者可服用壹些抗過敏藥物，癥狀較重者將不得不停用降糖藥。需要註意的是，由於磺脲類和磺胺類屬於同壹類，對磺胺類過敏的人也要小心對磺脲類過敏。但臨床上對磺胺類和磺脲類過敏的人並不多。
結論對於腎功能不全的患者，最好選擇不經腎臟排泄的降糖藥物，如格列喹酮、瑞格列奈等，避免增加腎臟負擔。對於嚴重腎功能不全的患者，禁用口服降糖藥，改用胰島素治療。
胃腸道對藥物有壹個耐受過程，建議在使用糖苷酶抑制劑、雙胍類等藥物時，先從小劑量開始，1-2周後逐漸增加至治療劑量。