於是盧多維科與心懷不滿、與他目標壹致的那不勒斯貴族結盟，而為了確保這壹目標，他還邀請查理八世入意，明確表示要奪取那不勒斯的王位。這是壹個很大的風險，因為法國君主希望米蘭通過奧爾良前線超過那不勒斯。然而，本質上是壹個冒險家的Ludovico自信他能阻止這樣的威脅。事實證明，這是壹個錯誤的決定。因為這個動機和算計，意大利被入侵者強行打開了大門，盡管最後壹刻差點沒發生。查爾斯國王的顧問們對此行表示懷疑，並反復強調他們即將遇到的困難。國王認為盧多維科和意大利人壹般都不可信，很擔心，於是下令已經在行軍的部隊停止前進。然而，德拉·羅維裏及時出現了，經過壹番懇切的勸說，國王重新燃起了熱情。
1494年9月，6萬法國人的軍隊翻越阿爾卑斯山。用Guicciardini的話說，他們帶來了“無盡災難的種子”。起初，經過壹番慌亂和猶豫不決，亞歷山大與佛羅倫薩和那不勒斯結成了防禦同盟，但這個同盟在建立之初就瓦解了。佛羅倫薩叛變是因為兩年前去世的貴族洛倫佐的長子皮耶羅·德·美第奇臨陣退縮。面對敵人的到來，皮耶羅突然膽怯起來，秘密與法國達成協議，打開城門。就這樣，查理不流血占領了佛羅倫薩，然後軍隊直搗羅馬。絕望中的教皇經過痛苦的掙紮，不得不跪下。入侵者花了六個小時才讓所有軍隊進入羅馬。
騎兵手持弩，長龍如火車；瑞士雇傭兵扛著戟和矛，騎士穿著盔甲，皇家衛隊肩上扛著鐵權杖，隊伍的最後是36門大炮，當他們駛過鵝卵石路時會發出可怕的隆隆聲。軍隊像洪水壹樣湧入，整個城市都在顫抖。曼圖阿大使這樣描述:“帶回家太可怕了，無數的謀殺，人們在街上為父母哭泣。在人類記憶中，教會從未陷入如此糟糕的困境。”征服者和教皇之間開始了緊張的談判。亞歷山大雖然被迫放棄那不勒斯，交出傑姆王子，但他堅決反對兩個要求:他拒絕把聖安傑洛城堡交給法國；拒絕將那不勒斯的王冠正式授予查理。雖然他不得不同意法國有權通過教皇領地建立壹條通往那不勒斯的通道，但面對重重阻力，拒絕這兩個要求需要極大的勇氣。
在談判的各個階段，唯壹沒有爭議的話題就是改革。盡管主教德拉和他的黨懇切地敦促他，不安和笨拙的法國國王無法組成壹個委員會贊助改革或廢除教皇。亞歷山大的職位得以保留；法國人進入那不勒斯沒有流血；唯壹的暴力行動是他們自己對城市的攻擊和沿途的搶劫。阿方索國王退位，躲進修道院，躲避動亂。他的兒子費蘭特二世扔掉他的劍逃走了。法國人進入意大利南部，最終激起了各國的聯合抵抗，始作俑者是西班牙。西班牙想自己控制那不勒斯，所以決心不讓法國得逞。於是費迪南國王說服了長期擔心法國擴張的神聖羅馬帝國皇帝馬克西米利安，與他結盟，同時提出將女兒胡安娜嫁給馬克西米利安的兒子菲利普。有了西班牙和羅馬帝國的聯盟，教皇和米蘭現在可以安心和法國打交道了。
後來威尼斯也加入進來，成立了威尼斯聯盟，從65438年到0495年被稱為神聖聯盟。“神聖聯盟”的成立，讓長期在那不勒斯做過街老鼠的法國人擔心自己會被困在意大利。於是他們踏上了歸途，在倫巴第的福爾諾沃與盟軍作戰。這次行動中也是壹場戰鬥，因為只是騷擾戰，所以沒有起到決定性作用。後來，他們回到了法國。阿方索父子隨即卷土重來，恢復了對那不勒斯的統治。雖然沒有人從這場愚蠢卻意義重大的冒險中獲益，尤其是法國，但列強並沒有就此止步，而是壹次又壹次回到同壹個舞臺，為意大利而戰。從此，戰爭、結盟、爭鬥、復雜的外交斡旋、千變萬化的分裂與結盟輪番上演，直至最終達到驚人的高潮。1527年，羅馬被西班牙皇家軍隊洗劫。
在這場持續了33年的意大利戰爭中，每壹次的進展或轉折，每壹次的部署，都被忠實而徹底地記錄在史書裏，以至於有些內容在今天都難以引起人們的興趣。戰爭對歷史產生了壹定的影響，有些極其重要，有些非常微小，但卻刻骨銘心:佛羅倫薩人對皮耶羅的投降極為憤慨，於是揭竿而起，推翻了美第奇家族的統治，宣布建立共和國；西班牙人和哈布斯堡王朝的聯姻，帶來了未來的查理五世，下世紀的最高皇帝；米蘭的盧多維科·莫羅為自己的愚蠢行為付出了代價，死於法國監獄；在最著名的帕維亞戰役中，法王弗蘭茨壹世被俘，但人們將永遠記住他說的壹句話:“我除了榮譽壹無所有。”此外，意大利戰爭對教皇職位產生了重大影響，不僅使教皇更多地與政治聯系在壹起，而且進壹步降低了他的影響力。