辛亥革命後，曾任南京臨時政府和北京政府教育部部員、僉事等職，兼在北京大學、女子師範大學等校授課。1918年5月，首次用“魯迅”的筆名，發表中國現代文學史上第壹篇白話小說《狂人日記》，奠定了新文學運動的基石。五四運動前後，參加《新青年》雜誌工作，成為“五四”新文化運動的主將。
1918年到1926年間，陸續創作出版了小說集《吶喊》、《仿徨》、論文集《墳》、散文詩集《野草》、散文集《朝花夕拾》、雜文集《熱風》、《華蓋集》、《華蓋集續編》等專集。其中，1921年12月發表的中篇小說《阿Q正傳》，是中國現代文學史上的不朽傑作。1926年8月，因支持北京學生愛國運動，為北洋軍閥政府所通緝，南下到廈門大學任中文系主任。1927年1月，到當時的革命中心廣州，在中山大學任教務主任。1927年10月到達上海，開始與其學生許廣平同居。1929年，兒子周海嬰出世。1930年起，先後參加中國自由運動大同盟、中國左翼作家聯盟和中國民權保障同盟，反抗國民黨政府的獨裁統治和政治迫害。從1927年到1936年，創作了歷史小說集《故事新編》中的大部分作品和大量的雜文，收輯在《而已集》、《三閑集》、《二心集》、《南腔北調集》、《偽自由書》、《準風月談》、《花邊文學》、《且介亭雜文》、《且介亭雜文二編》、《且介亭雜文末編》、《集外集》和《集外集拾遺》等專集中。魯迅的壹生，對中國文化事業作出了巨大的貢獻：他領導、支持了“未名社”、“朝花社”等文學團體；主編了《國民新報副刊》（乙種）、《莽原》、《語絲》、《奔流》、《萌芽》、《譯文》等文藝期刊；熱忱關懷、積極培養青年作者；大力翻譯外國進步文學作品和介紹國內外著名的繪畫、木刻；搜集、研究、整理大量的古典文學，編著《中國小說史略》、《漢文學史綱要》，整理《嵇康集》，輯錄《會稽郡故書雜錄》、《古小說鉤沈》、《唐宋傳奇錄》、《小說舊聞鈔》等等。
1936年10月19日因肺結核病逝於上海，上海民眾上萬名自發舉行公祭、送葬，葬於虹橋萬國公墓。1956年，魯迅遺體移葬虹口公園，毛澤東為重建的魯迅墓題字。
1938年出版《魯迅全集》（二十卷）。中華人民***和國成立後，魯迅著譯已分別編為《魯迅全集》（十卷），《魯迅譯文集》（十卷），《魯迅日記》（二卷），《魯迅書信集》，並重印魯迅編校的古籍多種。1981年出版了《魯迅全集》（十六卷）。北京、上海、紹興、廣州、廈門等地先後建立了魯迅博物館、紀念館等。魯迅的小說、散文、詩歌、雜文***數十篇（首）被選入中、小學語文課本。小說《祝福》、《阿Q正傳》、《藥》等先後被改編成電影。魯迅的作品充實了世界文學的寶庫，被譯成英、日、俄、西、法、德、阿拉伯、世界語等50多種文字，在世界各地擁有廣大的讀者。