1773年）二月朝廷設立了“四庫全書館,負責《四庫全書》的編纂，由乾隆皇帝的第六子永瑢負責,任命內閣大學士於敏中為總裁，大學士以及六部尚書、侍郎為副總裁，召著名學者紀昀為總纂官開始編纂這套卷帙浩繁的叢書。陸錫熊、孫士毅、戴震、周永年、邵晉涵等其他學者也參與了編纂。曾參與編撰並正式列名的文人學者達到三千六百多人，而抄寫人員也有三千八百人。
《四庫全書》收錄了當時在全國各地征收的流通圖書、清內廷收藏的圖書以及《永樂大典》中輯出來的珍本善本。征收準則以闡明性學治法、考核典章、九流百家之言為優先，族譜、尺牘、屏障、壽言、唱酬詩文等等則不在考慮之列。據統計，光是征收得的圖書就達13501種。當時乾隆還規定，凡從坊肆來的，應該付給壹定的費用；若是家藏圖書，則裝裱印刷；如未曾刊刻，則抄本存留。這些書篩選後按“著錄書”及“存目書”分別收入，其中“存目書”不錄全書，只摘部分內容，而“著錄書”則經過整理、校勘、考證後，按特定格式重新抄寫存入，謄寫完成後，還要與原本反復校勘。最後收錄的圖書有三千四百六十壹種。
《四庫全書》為了美觀與便於識別，采用分色裝潢，經部綠色，史部紅色，子部月白色（或淺藍色），集部灰黑色。四部顏色的確定，依春夏秋冬四季而定。《四庫全書總目》因為是全書綱領，采用代表中央的黃色。
乾隆四十九年（1784年）四套書陸續完成，全書***抄7部，分別貯於北京紫禁城皇宮文淵閣、京郊圓明園文源閣、奉天故宮（今沈陽）文溯閣、承德避暑山莊文津閣，合稱“內廷四閣”（或稱“北四閣”）。又在鎮江金山寺建文宗閣，揚州大觀堂建文匯閣，杭州西湖行宮孤山聖因寺建文瀾閣，即“江浙三閣”（或稱“南三閣”），各藏抄本壹部。副本存於京師翰林院。其中文淵閣本最早完成，校勘更精、字體也更工整。
乾隆五十二年（1787年）乾隆皇帝抽查《四庫全書》時發現壹些書有詆毀清朝的字句，因此下令重檢《四庫全書》，並最終刪除《諸史同異錄》等11部。但這11部書雖然從《四庫全書》中刪除，但是依然存在宮中，沒有銷毀，這11部書中的9部還流傳到今天。
嘉慶八年（1803年）由紀昀主持《四庫全書》最後壹部分官修書籍的補遺工作，進壹步完善《四庫全書》。