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第六章參考文獻(略)-黑龍江畜牧科技1978 02
陳仁雲，王成發，等。中國步兵維生素A需要量研究。軍事營養第二輯(31)，軍事醫學科學院天津軍事衛生研究所，1980。
維生素c的發展歷史
壞血病是壹種已經知道幾百年的疾病，但是因為以前人們給它送維生素C。
病因不明，在當時被稱為不治之癥，死亡率很高。直到1911年，人類才確定是缺乏維生素c引起的，在18世紀，壞血病在遠洋水手中非常普遍(他們遠離陸地，缺乏新鮮的水果和蔬菜)，在長期被困的陸軍士兵、長期缺乏食物的社區、被圍困的城市、囚犯和勞改營中也普遍存在。比如加州140年前的采金人，阿拉斯加90年前的采金人，都有大量的壞血病病例。壞血病開始時，癥狀是四肢無力，精神衰退，易怒，做任何工作都感到疲勞，皮膚紅腫。患者會感到肌肉疼痛和抑郁。然後他的臉腫了，牙齦出血，牙齒掉了，還有口臭。皮下大量出血(看起來像是重傷)。最後，嚴重的疲勞、腹瀉、呼吸困難、骨折、肝腎衰竭而死亡。早些年，水手們死於壞血病，因為他們在航行期間的食物是面包、魚和熏肉，其中幾乎不含維生素c。從1497年7月9日到1498年5月30日，葡萄牙航海家瓦斯科·達·伽馬發現了繞過非洲到達印度的航線。在他的160名船員中，有100多人死於壞血病。1519年，葡萄牙航海家麥哲倫率領的遠洋船隊從南美洲東海岸駛向太平洋。三個月後，有的船員牙齦破裂，有的流鼻血，有的身體虛弱。當船到達目的地時，原來的200人中只有35人幸存，人們也找不出原因。1536年，法國探險家雅克·卡蒂埃發現聖勞倫斯河後，逆流而上到魁北克過冬。探險隊中有24人死於壞血病，還有許多人病得很重。壹個印度人教他們喝壹種浸泡在側柏(Thuja occidentalis)葉子裏的茶，治好了這些人。後來發現這種樹的葉子每100克含有50毫克的維生素C。墨西哥的西班牙征服者埃爾南·科爾特斯將軍在1536占領下加利福尼亞後，並沒有繼續占領加利福尼亞總部，因為大部分水兵患有壞血病，回到了師裏。1577年，壹艘西班牙大帆船在馬尾藻海沿岸漂流，全體船員死於壞血病。對比15世紀中國明朝領導的鄭和多次下西洋的記載，未發現大量船員因長時間航行而死於壞血病，這與當時鄭和船隊帶來的蔬菜水果有關。也可以看出蔬菜水果中的物質(後來發現是維生素C)對壞血病的防治有很大的幫助。1734年，在壹艘駛往格陵蘭島的海船上，壹名船員患了嚴重的壞血病。當時，疾病無法治愈，其他船員不得不將他遺棄在壹個荒島上。當他醒來用野草充饑時，他的壞血病幾天後就治好了。像這樣的壞血病曾經奪去了成千上萬水手的生命。1740年冬天，英國海軍上將喬治·安森率領961名水手分乘六艘船進行了壹次遠征。1741 6月到達胡安費爾南德斯島時，只剩下335人，壹半以上的船員死於壞血病。當時，約翰·霍金斯上將發現，水手在長期航行中患壞血病的幾率與他們只吃幹糧的時間成正比。如果他們能吃新鮮食物和包裝柑橘類水果，他們會很快恢復。由於新鮮蔬菜和水果是船上最難保存的食物，英國海軍致力於研究和開發它們的替代品。1747年，英國海軍軍醫詹姆斯·林德在船上做了這個著名的實驗。12有嚴重壞血病的水手都吃完全壹樣的食物，唯壹不同的藥是當時據說治療壞血病的藥方。兩個病人每天吃兩個橘子和壹個檸檬，另外兩個喝蘋果汁，另外兩個喝稀硫酸、酸醋、海水，或者其他壹些當時人們認為可以治愈壞血病的藥物。6天後，只有兩個吃了新鮮柑橘類水果的人病情有所好轉，其他人還是病了。林德繼續他的研究，並在1753發表了壹篇關於壞血病的論文。英國著名探險家庫克船長因控制了可怕的壞血病而備受贊譽。他從1768到1780三次航行到太平洋。他的船員有點生病，但沒有人死於壞血病。與此同時，壞血病仍然在許多其他探險船隊中肆虐。庫克在防治壞血病方面的貢獻使得倫敦皇家學會選擇他為會員，並授予他科普利勛章。每次航行上岸，庫克都命令船員上岸買水果、蔬菜和綠色植物補充營養。有壹次，他帶著7860磅德國酸菜Saukerkraut上了旗艦“奮進”號，船上70個人在壹年的航程中，每個人每周都有兩磅的補給。酸白菜富含維生素C，每100g含維生素C 50mg。雖然霍金斯上將之後的有經驗的航海家都知道用檸檬汁代替柑橘類水果可以預防壞血病，但檸檬汁價格昂貴，不易保存，船長和船公司都覺得信其有，不如不用。檸檬汁的效果在公眾中也是存疑的，在醫學界也是有爭議的。林德死於1795，實驗結果不詳。然而，另壹位英國醫生GilbertBlane相信林德的結果。Blane在1795被任命為英國海軍醫學委員會成員。由於他的努力，英國海軍部命令每個海軍軍官每天喝3/4盎司檸檬汁。1796年，英國海軍的壞血病病例大大減少。英國海軍戰力倍增，1797擊敗西班牙艦隊，創造了不落的大英帝國。雖然英國海軍部采用了檸檬汁，但商務部自行其是，所以壞血病在英國商船上依然猖獗。70年後，英國商務部在1865中規定，商船上的水手也必須每天喝檸檬汁。但當時我不知道檸檬裏有什麽物質對壞血病有抵抗力。1907年，Axel Holst和TheodorFrolich發表了壹篇關於豚鼠壞血病實驗的論文。他們觀察到，老鼠和其他動物不會得壞血病，只有豚鼠和人類相似，禁止新鮮水果和蔬菜後會發生壞血病。這就是為什麽現代醫學研究必須用豚鼠做實驗，結果可以外推至人類疾病。我們現在知道，豚鼠和靈長類動物(包括人類)不能自己制造維生素C，其他動物可以在肝臟或腎臟制造維生素C。大多數人類疾病在其他動物身上很少見。動物受傷和生病後可以很快恢復。只有人類需要醫生的專業服務，因為他們無法自己產生維生素C。1912年，波蘭裔美國科學家kazimierz funk綜合了之前的實驗結果，發表了《維生素的理論》。他認為，天然食物中有四種物質可以防治夜盲癥、腳氣病、壞血病和佝僂病。這些物質被Fonk稱為“維持生命的胺”，因為Vitamine拉丁文的意思是生命。馮軻認為所有這些物質都含有氮或氨基，所以他加上了胺的結尾。後來發現有些物質不含氮，所以叫維生素，中文叫維生素或維生素。這四種物質分別被稱為維生素A、維生素B、維生素C和維生素D。中國人分別叫維生素A、維生素B、維生素C、維生素D。後來發現是按字母順序到維生素k，維生素B有很多不同的成分，所以有維生素B1、B2、B3、B6、B12等名稱。在1920-1930年代，有機化學家開始研究維生素，試圖分析食物中的維生素並確定它們的化學成分。1928年，匈牙利生物化學家阿爾伯特·森特-久爾吉在英國化學家弗雷德裏克·高蘭德·霍普金斯的實驗室裏，成功地從牛的副腎腺中分離出1g純維生素C。他還因為對維生素C和人體內氧化反應的研究獲得了1932諾貝爾醫學獎。1928年發表論文，確定維生素C的化學式為C6H8O6，故稱己糖醛酸。1929年赴美國明尼蘇達州羅切斯特市梅奧醫院進行研究。附近的屠宰場免費為他提供了大量的牛副腎，他從中分離出25克維生素C，他將提純後的壹半維生素C送到英國糖化學家沃爾特·h·霍沃斯那裏進行分析。但當時技術並不成熟，霍沃斯也無法確定維生素c的結構，Szent-Gyorgyi於1930年返回匈牙利，發現匈牙利辣椒中含有大量維生素c，他成功從中分離出1 kg純己糖醛酸，並將另壹批送到霍沃斯做進壹步分析。1932年，美國匹茲堡的化學家查爾斯·金從Szent-Gyorgyi的學生JoeSvirbely那裏得知，他已經鑒定出己糖醛酸為維生素C，他首先在《自然》雜誌上發表了這壹結果。但1937諾貝爾醫學獎卻頒給了Szent-Gyorgyi，因為他對維生素C和人體內氧化反應的研究。霍沃斯確定了維生素C的正確化學結構，並用不同的方法制造了維生素C，獲得了1937諾貝爾化學獎。Szent-Gyorgyi和Haworth最終決定將維生素C命名為抗壞血酸。1933年，瑞士化學家塔德烏斯·賴希斯坦發明了維生素c的工業生產方法，在這種方法中，先將葡萄糖還原成山梨醇，山梨醇經細菌發酵後成為山梨糖，山梨糖中加入丙酮制成二丙酮山梨糖，再經氯氣和氫氧化鈉氧化後成為DAKS(二丙酮酮古龍酸)。DAKS溶解在混合有機溶液中，在酸性催化劑的作用下重組為維生素C。該方法的專利權被羅氏公司以1934購得，成為50多年來工業化生產維生素C的主要方法。羅氏公司也因此壟斷了維生素c的市場，1948年美國東部流行SARS(原名非典型肺炎)，1949年全球流行脊髓灰質炎。全世界的醫生除了隔離病人和防止感染之外，什麽也做不了。美國南卡羅來納州的Fred R. Klenner博士用靜脈註射維生素C治愈了這兩個病人中的許多人，Klenner發現靜脈註射維生素C可以治療所有的病毒性疾病，如肝炎、腦炎、流感和許多其他急慢性疾病。他的經驗和許多其他關於使用維生素治療疾病的報告都被醫學界忽視了。醫藥行業追求高利潤的專利藥和疫苗，沒有專利的維生素受到排擠和打壓。1959年，美國生物化學家J. J. Burns發現，人類和靈長類動物得壞血病是因為缺少壹種酶——L-古洛糖內酯氧化酶，這種酶是將葡萄糖轉化為維生素C的四種必需酶之壹，因此，人們必須從食物中攝取維生素C來維持健康。其他哺乳動物在肝臟中制造維生素C，而兩棲動物和魚類在腎臟中制造維生素C。許多人類特有的疾病，如感冒、傷風、流感、肝炎、心臟病和癌癥，在動物中很少見。這些疾病是由於人體無法自行產生維生素而引起的。1980年，中國科學院微生物研究所尹光林研究員發明了維生素C兩步發酵新工藝，大大改進了賴希斯坦的壹步發酵工藝，降低了維生素C的生產成本，該方法先將葡萄糖還原為山梨醇，再經第壹次細菌發酵轉化為山梨糖，再經第二次細菌發酵轉化為KGA(2-酮基-古洛尼酸)，最後異化為維生素C，該專利的國際使用權於660年出售給瑞士羅氏公司羅氏獲得了壹項專利，但沒有使用，仍然使用古老的賴希斯坦壹步發酵法。其目的是防止其他外國公司利用新法律與他們競爭。這項專利在中國的國內使用權沒有賣給羅氏。到1990前期，國內建立了26家二步發酵法生產維生素C的藥廠。1981年，Caskat的RobertCathcart博士發現了測定腹瀉患者體內維生素C飽和量的方法。口服過多的維生素C會導致腹瀉。腹瀉說明人體所有器官的維生素C都是飽和的。正常人維生素C的飽和量為每天4-15g。病人體內維生素C的飽和量大大增加。病情越嚴重，維生素C的飽和量越高，甚至高達每天200克。每天口服略低於飽和水平的維生素C，是治療各種感染性疾病的有效藥方。卡斯卡特醫生成功治愈了7000例普通感冒、流行性感冒、非典型肺炎、急性單核細胞增多癥、急性肝炎、花粉熱、哮喘、外傷、外科創傷、燒傷、背痛、關節炎、猩紅熱、帶狀皰疹等。這種方法解決了60年來關於使用維生素C治療疾病的爭議，即維生素C治療疾病的劑量問題。之前的許多實驗表明，維生素C是無效的，因為劑量沒有達到維生素C的飽和量。在1990年代，公眾也意識到了西藥的局限性和缺陷，並尋求替代藥物。中藥、中藥、傳統草藥、針灸、咖啡等逐漸普及，各種維生素的銷量也大幅增長。為了長期壟斷維生素市場，獲取高額利潤，國際幾大維生素生產企業違反市場競爭規則，達成秘密價格聯盟，劃分市場範圍，以控制市場價格。維生素C的三大藥廠瑞士羅氏、德國巴斯夫、日本武田制藥組成了維生素C的壟斷集團，維生素C的價格從1973年的每公斤4美元漲到194年的每公斤18美元。在維生素C國際高價的吸引下，中國許多制藥公司試圖通過兩步發酵進入國際市場。從65438到0996，國際維生素C壟斷集團為了打擊中國藥廠，開始降低價格競爭，每個月降價10%。到1997，維生素C的價格已經跌到每公斤4美元，迫使國內26家維生素C藥廠關閉22家，只剩下東北制藥、石爻維康制藥、華藥維爾康制藥、江蘇江山制藥四大巨頭。到了2002年，價格跌到了2.3美元的谷底。有趣的是，國際維生素C壟斷集團自食其果，全部倒閉或解體。武田制藥的維生素C工廠賣給巴斯夫停產，羅氏的維生素C工廠賣給荷蘭帝斯曼。1992年，MathiasRath博士和Pauling發表了《呼籲廢除心臟病》，聲稱維生素C可以治療心臟和血管的各種疾病。他們還推廣了用於治療心臟病的PaulingRecipe，它由維生素C和兩種氨基酸賴氨酸和脯氨酸組成。他們認為，同時服用這三種化合物可以預防和清除冠狀動脈阻塞。1994年10月，美國克林頓總統簽署了《膳食補充劑健康與教育法》(DSHEA)，明確規定人們有權出售和選擇各種營養添加劑，政府不得禁止和幹涉。這項法案的原因是，美國制藥集團和美國美國食品藥品監督管理局遊說國會，敦促通過法律法規，將維生素和其他營養素歸類為需要醫生處方的藥物。維生素壹旦成為處方藥，就不允許人們隨意購買，制藥公司就可以提高價格，增加利潤。然而消息傳出後，全國壹片嘩然，國會被輿論所驅使。而是毫無異議的通過了DSHEA法案，保護人民攝取營養素的權利。美國制藥集團的挫敗促使他們改弦易轍，試圖在聯合國營養管理委員會食品法典(Codex Alimentarius)的框架下控制維生素藥物的銷售渠道。營養管理委員會是德國制藥公司控制下的壹個組織。從1996，試圖通過維生素和其他營養素應被列為需要醫生處方的藥物的提案。如果這壹法案通過，世界各國(包括美國)都必須遵守，否則將受到世界貿易組織的制裁。食品法典委員會每年在德國召開會議時，拉特博士都會號召群眾在會前示威，反對這項動議。結果這個案子還沒有通過。1999年5月，美國司法部反壟斷小組起訴並勝訴，讓世界上最強大的維生素生產商自食其果，為其價格操縱支付了9.9億美元的罰款。由於全球九大維生素生產商操縱維生素C的銷售價格，涉案金額高達50億美元，不僅增加了可口可樂、寶潔等用戶的生產成本，也嚴重損害了消費者的利益。美國司法部指控瑞士羅氏公司是價格卡特爾的始作俑者，並對其罰款5億美元，德國巴斯夫公司被罰款2.25億美元。其他的是比利時、德國、法國和日本的維生素制造商。羅氏的高管承認了罪行，並在美國監獄服刑。2001，11，歐盟還對上述維生素生產商處以8 . 55億歐元的罰款，其中羅氏公司4 . 62億歐元，巴斯夫公司2 . 96億歐元。2000年全球維生素C產量為8萬噸，2001年飆升至654.38+0萬噸。這兩年國際市場需求徘徊在8.5萬噸左右。供需矛盾突出是2001維生素C原料國際市場競爭最激烈的根本原因，期間維生素C原料市場價格最低跌至每公斤2.3美元。2002年初，隨著羅氏和德國巴斯夫的戰略調整，羅氏將維生素C業務出售給荷蘭帝斯曼，巴斯夫買下日本武田的維生素C生產線並停產。國外企業產量減少，中國出口維生素C占世界市場80%。2001年，在中國醫藥保健品進出口商會的領導下，中國政府召開了行業會議，討論發展問題，協商各自的出口量，後來形成了年度例會。自2002年5月1日起，維生素C被列為受海關價格審查和商會預先批準的受控出口商品。2002年嚴重急性呼吸系統綜合癥(SARS)危機期間，萊斯·拉斯博士在香港和新加坡刊登巨幅廣告，向中國人民建議SARS不是絕癥，但可以用維生素C治療，SARS的陰霾在亞洲引起了搶購維生素C的熱潮，維生素C的價格飆升至每公斤16美元。非典期間，上海羅氏公司生產的“麗都神威C泡騰片”被搶購壹空。除了國內生產線持續運轉，從阿根廷緊急調運65438+萬箱麗都神威，麗都神威在法國、澳大利亞、阿根廷的生產基地全部日夜生產，供應中國市場。但危機過後，維生素C的價格回落至每公斤4美元。2004年，西安優諾康微生制藥有限公司生產1.5萬噸維生素C，總產量為3萬噸/年。其他維生素C藥企都在等待另壹波降價競爭。2005年6月，兩家美國公司以“商會組織價格協調，涉嫌價格串通”為由，對中國維生素C四大提起反壟斷訴訟。2006年2月，兩家美國公司再次在不同的法院提起訴訟。隨著訴訟的進行，維生素C的國際價格開始下降。由於中國維生素C占據美國85%的市場份額，訴訟的成敗對國內維生素C企業意義重大，這也導致了國內外維生素C生產企業的停產。2005年9月，帝斯曼宣布正式關閉其位於美國新澤西州的貝爾維迪爾維生素C原料制藥廠，年產能為65，438+05，000噸維生素C原料。5438年6月+2005年2月，巴斯夫宣布位於丹麥格林納的維生素C生產車間停產，年產能為4000噸。2006年，停產浪潮波及國內維生素C四大巨頭，年產2萬多噸的中藥維爾康藥業在5438年6月+10月期間停產30天。4月初年產2萬噸的江山制藥也進入停產階段，4月中旬年產3萬噸的石爻微生制藥也進入停產階段。年產量約2.3萬噸的東北制藥表示，目前沒有停產計劃，但正在考慮中。目前，這四家企業總產量接近65438+萬噸，占國內市場90%以上，出口量87%，占國際市場壹半以上。
Vc在中國
中國人民在抗擊病毒的鬥爭中起著關鍵作用。中國人口眾多，人口密集，是病毒最容易傳播的地區，也是受病毒危害最大的地區。比如很多流感病毒起源於中國，SARS病毒最早出現在中國，死於SARS的人90%來自中國。維生素C在抗病毒和預防病毒性傳染病方面具有很高的應用價值。目前，中國已逐漸成為維生素C生產的領先地位。然而，中國人服用維生素C的平均劑量遠遠低於歐美和日本。如果我們普遍認識到維生素C預防和治療病毒感染的原理，並適量服用，我們可以防止許多病毒的傳播。維生素C的真正作用將在更嚴重的病毒性傳染病如禽流感、SARS、艾滋病的治療中表現出來。
我只能給妳這麽多。希望能幫到妳~