皮錫瑞生於道光三十年十壹月十四日（1850年12月17日）。12歲補縣學生員。光緒九年（1883年）舉人。以後多次參加會試皆落第，絕意科舉，潛心講學著述。因景仰西漢《尚書》今文學大師伏生，署所居名師伏堂，學者稱為師伏先生。十七年任湖南桂陽州龍潭書院講席。兩年後任江西南昌經訓書院講席。 （1898年9月21日），戊戌政變發生，譚嗣同等六君子慘遭殺害。江西頑固派禦史徐道焜等劾奏皮錫瑞“離經畔道，於康有為之說心悅誠服”。翌年正月，清廷著江西巡撫將皮錫瑞驅逐回籍。又敕湖南巡撫將其革除科名，交地方官嚴加管束。此後皮錫瑞長期從事教學，歷任湖南高等師範館、中路師範、長沙府中學堂講席，學務公所圖書課長及長沙定王臺圖書館纂修等職。
皮錫瑞博貫群經，創通大義，今文經學，造詣尤深。所著《五經通論》，臚列心得，示學人以途徑；《經學歷史》，尤為經學入門之作。主張解經當實事求是，不當黨同妒異，對各家持論公允，為晚清經學大家之壹。又工詩和駢文。所著《師伏堂集》，刊於光緒三十年（1904年），多收青年時代作品，計有駢文4卷、詩6卷、詠史1卷、詞1卷。又著有《尚書大傳疏證》6卷及輯有《師伏堂叢書》、《師伏堂筆記》、《師伏堂日記》等。 有《漢碑引經考》壹卷，筆記壹卷，《自課文》三卷，駢文四卷，詩草六卷，詠史壹卷，合刊為《師伏堂遺書》。其孫名振，重校梓行。