萬歷三十七年（1609），曹學佺任四川右參政。當時，四川發生災荒，曹學佺設廠煮粥，賑濟饑民，又將饑荒情況繪圖上報，獲準發放300萬兩賑濟款，“蜀人詫為三百年未有之殊恩”。四川有行、坐二稅，行稅取自商賈，坐稅取自百姓。饑荒後百姓多逃亡，坐稅無所出，曹學佺以歷年行稅盈余抵作本年坐稅，使百姓免受追比之苦，而貪官汙吏卻因少去搜刮機會而生怨。蜀王府毀於火災，蜀王要地方官籌資70萬兩修復，曹學佺援宗藩條例予以拒絕。四川道路險絕，曹學佺集資修復不少道路、橋梁，受到行旅的好評。萬歷三十九年(1611)，曹學佺升任四川按察使。萬歷四十壹年（1613）考績，因得罪蜀王為其所謗，被罷職，蜀人遮道相送。是年，曹學佺回籍，在故鄉洪塘建石倉園，藏書萬卷。時常邀請文友，賦詩會文，談今論古，並創劇社“儒林班”，閩中文風因之昌盛。
天啟二年（1622），曹學佺被起用為廣西右參議。桂林宗室素來驕橫，常有不法行為，曹學佺執法不阿，遇宗室犯法者，即命主管官吏究治；又親自反復開導，使宗室肅然奉法。有人倚仗宗室勢力，私鑄錢幣，曹學佺嚴逮問罪，不稍寬縱，私鑄之風遂斂；錢局舞弊營私，兩年中贏利僅千余金，經曹學佺訂立制度，嚴加管束，壹年獲利5000金。廣西少數民族眾多，官吏、差役敲詐勒索，駐軍責供給酒食，騷擾不已，經常激起民變。曹學佺對官吏、差役嚴加約束，改置營鎮於他處，嚴禁駐軍騷擾，局勢很快恢復安定。
天啟六年（1626）秋，曹學佺遷陜西副布政使，尚未赴任，突生變故。事因其在所著《野史紀略》中直書“梃擊案“本末，魏忠賢黨羽劉廷之挾嫌劾之，謂“私撰國史，淆亂是非”。曹學佺被囚禁70天後削職為民，《野史紀略》書版被毀。
崇禎（1628～1644）初年，曹學佺又被起用為廣西副使，但力辭不就。當時，福建沿海海盜猖獗，曹學佺建議當局在閩江口梅花、雙龜壹帶屯兵並建碉堡、編居民，***同防守；又條陳機宜九事。當局采納其建議，海寇從此遠遁。曹學佺熱心故鄉公益事業，曾籌資疏浚城內外河道與西湖，並建造洪山、萬安、桐口3座橋梁。鄉人感其德，在洪山橋頭立祠塑像以祀。
崇禎十七年（1644），李自成起義軍攻入北京，明思宗自縊。曹學佺聞訊，投池自殺，為家人所救。次年，唐王朱聿鍵在福州即帝位，改元隆武。曹學佺進見，被授為太常寺卿，不久遷禮部侍郎兼侍講學士。以纂修《崇禎實錄》，進禮部尚書，加太子太保。當時諸事草創，朝中大事由曹學佺和大學士黃道周參決。隆武二年（1646），力贊隆武帝親征收復失地，因年邁不能從行，便捐銀萬兩助餉。同年八月，隆武帝親征失敗。清軍於當年進入福建，鄭芝龍降清，隆武帝在逃亡汀州的途中被俘，絕食而死。九月十七日，清軍攻陷福州，次日，曹學佺香湯沐浴，整頓衣冠，在西峰裏家中自縊殉國，死前留下絕命聯：“生前單管筆，死後壹條繩。”另有說法稱他是在鼓山湧泉寺自縊的。曹學佺死後，其家被清兵所抄，家人也遭逮捕，藏書被清軍搶光。清乾隆十壹年（1746），即曹學佺逝世壹百年之後，清 *** 追謚他為“忠節”。
文學成就
曹學佺畢生好學，對文學、詩詞、地理、天文、禪理、音律、諸子百家等都有研究，尤其工於詩詞，寫景抒情詩是他的特長。他的私人藏書量達到上萬卷，儲於“汗竹齋”有《汗竹齋藏書目》。徐火勃記道：“予友鄧原若、謝肇淛、曹學佺皆有書嗜，曹氏藏書則丹鉛滿卷，枕籍沈酣。”在文學方面，他與徐火勃、謝肇浙等人在詩文上頗有建樹，並帶動了自明朝中期以來沈寂的閩中文壇，被認為是明末福建文苑的復興者。他與李贄、焦竑等學者都有交往，這兩人對他的思想影響很大。同時他也接受了許多佛教思想。他將佛教的出世解脫和儒家的入世精神統壹起來，因而其思想開闊，雖然在官場多年，但功名之心並不太深，內心追求幽靜。曹學佺因先後兩次罷職，家居“石倉園”中，著書20年，曾謂：佛家有佛藏，道家有道藏，儒家豈可獨無。決心修儒藏與之鼎立。於是，采擷四庫書，分類編纂，歷時10余年，未完稿而明亡。
其壹生著書多達30多種，輯有《石倉十二代詩選》。《周易可說》七卷，《書傳會衷》十卷，《詩經質疑》六卷，《春秋闡義》十二卷，《春秋義略》三卷，《蜀中人物記》六卷，《壹統名勝誌》壹百九十八卷，《蜀漢地理補》二卷，《蜀郡縣古今通釋》四卷，《蜀中風土記》四卷，《方物記》十二卷，《蜀畫記》四卷，《蜀中神仙記》十卷，《蜀中高僧記》十卷，《石倉詩文集》壹百卷，《石倉十二代詩選》八百八十八卷，《蜀中詩話》四卷，另外還有《宋詩選》四十九卷，所有作品***計1329卷。他的著作如《石倉詩文集》因為在清初被列為禁書而失傳。仍流傳在世的有名的作品包括了《壹統名勝誌》壹百九十八卷與《石倉十二代詩選》，另外福建師範大學藏有《曹大理詩文集》十二冊（不全），日本東京藏有《曹能始先生石倉全集》壹百卷。
晚明的福建，壹度也是書家畫人的搖籃，曹學佺以其才華名列“閩中十才子”之首。據稱，在林則徐的福州府第“七十二峰樓”的大堂中，懸掛的就是曹學佺的《貞松圖》。步作洗泉詩軸，行筆如行雲流水、抑揚頓挫，得晉唐風尚，無嬌揉做作之態，顯露出溫婉敦和、落落坦然的君子氣象。
藏書大家
天啟間，官廣西右參議，遷陜西副使。因著《野史紀略》，未及刊行，魏忠賢黨羽劉廷元彈劾他私撰野史，擾亂國章，遂被罷官削籍。崇禎初，起為廣西副使，他已看破官場齷齪，力辭不就。歸於家居“石倉園”中，潛心著述20年。唐王即位閩中，授禮部尚書。清兵入閩後，自縊於山中。
與著名藏書家徐火勃、文學家趙世顯等人狎主閩中詩壇，以博洽聞於當時。所藏數萬卷，儲於“汗竹齋”，編纂有《汗竹齋藏書目》。福建籍藏書家徐火勃記載福建籍三位藏書家藏書特點時評價為：“予友鄧參知原若、謝方伯肇淛、曹觀察學佺，皆有書嗜。鄧則裝潢齊整，觸手如新；謝則銳意搜羅，不施批點；曹則丹鉛滿卷，枕籍沈酣”。說明曹學佺的藏書除了校勘精審外，他利用的程度亦較高。他提出：道、佛皆有藏，為何儒學無藏？欲修《儒藏》與之鼎立。采擷四庫書，因類分輯。十有余年，遂仿道、佛二藏，作《儒藏》，可惜明亡未競。藏書印有“能始”、“曹學佺印”等。著述甚多，其詩樸茂深遠。選輯自上古至明代詩歌為《石倉十二代詩選》506卷160冊。又選編《石倉歷代文選》、《石倉歷代文選》。