正德二年（1507年）九月十六日，朱厚熜出生於興王宮，與正德皇帝為同祖父異祖母的堂兄弟。相傳，嘉靖出世，黃河水清五日，天空紫色祥雲密布，又說為元佑真人的輪回轉世。
嘉靖自幼勤奮好學，吟誦唐詩，學習古籍，其父親自輔導，還讓他參加王府的壹切例行儀式和典禮，並經常隨父進京覲見皇帝，因而，嘉靖從小就熟知朝遷的儀式和典禮的規矩。興王病逝後，年僅12歲的嘉靖襲為興王，王府長史袁宗臯（1453-1521年），幫助管理王府事宜（他是嘉靖登基後最初最信任的顧問和知己）。
正德十六年（1521年）三月十四日，明代最昏庸的皇帝武宗朱厚照病死於豹房。因武宗膝下無子，臨終前又未留下遺詔，只是讓太監轉告，請慈壽皇太後與內閣輔臣商議皇位繼承人。於是內閣首輔、大學士楊廷和與皇太後密議，決定按《皇明祖訓》“兄終弟極”的條款將皇位傳給興獻王長子朱厚熜，皇太後宣懿旨命令朱厚熜縮短為其父服喪的時間，進京“嗣皇帝位”。
1521年4月21日，在正德皇帝死去兩天以後，壹個由司禮監、勛貴、皇室、內閣及朝廷代表組成的使團前往湖廣安陸（今鐘祥），年輕的興王朱厚熜接受了太後的詔書，並在藩府興王宮即皇帝位，接受官員的朝賀。1521年5月7日，壹行約40人簇擁著新皇帝從安陸出發，不間斷地旅行了20天。在向北京行進時，朱厚熜表現極好，拒絕了官員和勛貴們的禮物，吃住節儉，不顧旅途勞累。5月26日，抵達京城郊外，拒絕以太子身份進城，經太後調停，擬定新的登基方案。次日清晨，以迎奉皇帝禮舉行登基大典，改年號為嘉靖。
嘉靖繼位後，第壹件事便是修祀國稷，確立自己的正統地位，他仿效朱元璋追尊四世祖的先例，極力追尊自己的生父為正宗皇帝。此時，朝中有兩派意見，壹派以大學士楊廷和為首的反對派主張朱厚熜應過繼給孝宗做兒子，尊孝宗為皇考，尊生父為皇叔孝。另壹派以張璁為代表的支持派，提出“繼統不繼嗣”，應上考興獻王，尊孝宗為皇伯考。雙方引經據典展開了激烈的爭論，這便是明史上著名的“大禮之爭”。經過三年半的爭論，嘉靖帝以高壓手段將反對派全部逐出朝廷，180多人或消籍或貶官或發戍或杖死。“大禮儀”以嘉靖勝利而告終。嘉靖皇帝追尊生父為恭睿獻皇帝，生母蔣妃為章聖皇太後。並在興都鐘祥為其父建造了規模龐大的皇帝陵寢—顯陵，完成了自己的昭穆體系。
嘉靖初期，朱厚熜力革前朝時弊，重用前朝重臣，殺死武宗親信錢寧等，還土地於民，鼓勵農耕，治理水災，汰除軍校匠役十萬余人，極大地緩解了當時激烈的社會經濟矛盾，從而出現了“嘉靖中興”的局面。嘉靖帝在位45年，史稱“中材之主”。他吸取了前朝宦官當權亂政的教訓，對宦官嚴加管束，中央集權得到復興和加強。為鞏固邊防、海防，開始大規模修築長城，調整邊防軍隊，抵禦外侵，先後打退了蒙古人的多次入侵，發動鄂爾多斯戰役和安南之役，有效加強了北部和南部邊防。同時，在東南沿海，整頓海防，尤其是戚繼光的抗倭鬥爭，有力打擊和撲滅了倭寇侵擾和海盜瘋狂掠奪行為。
嘉靖後期，嘉靖皇帝壹意玄修，崇奉道教，二十年不理朝政。方士、道士們利用世宗夢想長生不死和靈瑞現象的迷信，屢行詐騙之術，萬般愚弄嘉靖，道士陶仲文竟官至特進光祿大夫、柱國、少師、少傅、禮部尚書、恭誠伯、兼支大學士俸，成為壹身而兼三孤的顯赫人物。當政的大臣們紛紛迎合世宗的癖好，史稱青詞朝廷，在政治上無所建樹，特別是嚴嵩專權，朝廷政治日趨腐敗。嚴嵩從1542年至1562年控制內閣達二十年之久，極力討好世宗，政治腐敗黑暗。1565年4月，世宗以嚴嵩之子嚴世蕃謀反之罪處於死刑，嚴嵩貶為平民，抄家沒有財產，嚴嵩成為朝廷上無人可求的無家可歸的人，死於同年底。
1566年（嘉靖四十五年）2月，雲南主事海瑞不顧個人安危，冒死諫上，嚴厲批評世宗治國錯誤，震動了朝野上下，這便是有名的“海瑞罷官”事件。嘉靖下命逮捕海瑞，禁錮獄中，直到世宗的兒子穆宗登基後才釋放出獄，官復原職。
嘉靖皇帝的文學素養較高，他的詩詞寫得較好，是歷代帝王少見的。同時，嘉靖時代，世宗著令郭勛刻印《三國》、《水滸》，流傳於世，他還重視教育，在全國各地興建書院，重錄《永樂大典》，成為中國文化史上最不可解的謎團。
嘉靖皇帝為人喜怒無常，剛愎自用，內外結怨皆深。宮廷生活壹直在緊張的氛圍中度過。嘉靖險些死於宮婢之手。自宮女謀殺未遂後，年僅30歲的嘉靖完全退出了朝廷和紫禁城的正常生活，住進皇城西苑的永壽宮，很少與官僚們直接接觸，但他拒絕放棄任何權力，通過核心小集團進行統治，形成壹個朝廷中之朝廷，著迷於通過藥物、宗教儀式和秘教的養生之道追求長生不死。
1564年（嘉靖四十三年）12月，世宗病入膏盲，他非常懷念故鄉鐘祥，想回到他的出生地增強生命力，但每次受到大臣們的勸阻，嘉靖自進京繼統後，除母親蔣氏病逝於嘉靖十八年南巡鐘祥，為其父母合葬視察陵寢水風外，再未回過家鄉鐘祥。1566年12月14日清晨，世宗嘉靖帝突然昏厥，人事不省。午時，駕崩於乾清宮，終年60歲。其第三子禦極，次年改元隆慶，即穆宗皇帝。隆慶元年三月十七日，嘉靖皇帝入葬於北京大峪山的永陵。