他祖上曾作過內江知縣，後歸田耕讀，寫詩作畫，過著閑淡的田園生活。傳到張大千已是第十代。其父張忠發，字懷忠，母親名叫曾友貞。張忠發夫婦***生育九男二女，都有很高的文化素養，他的兄弟張正蘭也是現代著名的畫家。在他六歲的時候他就跟著姐姐哥哥讀書識字，九歲時在母親和姐姐的教導下正式開始學習繪畫、書法。他姐姐瓊枝擅長畫花卉、小鳥，在幼年時對他有很大的影響。大千自幼就很聰明，所以作畫進步很快。十歲的孩子就能幫助母親描繪花樣，畫比較復雜的花卉、人物，寫字也很工整。他的四哥張文修在資中家教私塾，故大千也就從四兄就讀古籍，在課余常隨兄赴資中遊覽山水名勝，培養了對自然的審美意識。良好的家庭文化氛圍對他起到很好的啟蒙作用，同時也為他打下了堅實的國學基礎。
1912年他入內江天主教福音堂開辦的教會學校華美初等小學學習，開始接受了近代教育。他十六歲時離開了家鄉內江，來到重慶讀初中，值得註意的是當時擔任其體育老師的是後來赫赫有名的將軍劉伯承。1917年在他暑假回內江的途中發生了壹件奇怪的事情，他被壹幫土匪擄去，土匪見他是個讀書人，竟然要求他留下來作師爺。身在匪窟，他卻常讀《讀詩涵英》這本書，學習了寫詩的壹些規則與技巧，百日後出逃，年底，他告別故鄉經重慶抵達上海，結束了他富有傳奇性的少年時代，真正踏上了他的藝術人生。
張大千先生為了臨摹敦煌莫高窟的畫卷，專門托友人從青海塔爾寺等地購買畫布、紙筆及膠粉，從西藏（據說從印度或緬甸進口到西藏的）運來石青、石綠和朱砂等礦物顏料，又從西寧蘭州等地采購日用品，前後動用了七十八輛驢車運往敦煌。
1942年先生又請塔爾寺喇嘛畫師去敦煌，幫助準備畫布和調制顏料。藏族喇嘛畫師鼎力相助，用絕技制成的畫布天衣無縫，布面光滑，自制的佛畫顏料歷久不變，金粉的亮度絕無僅有。
到達莫高窟後，大千先生被滿壁彩繪和精美的彩塑所懾服， 他首先給石窟編號，以祁連山的水流方向，從南到北，由低到高，再由北向南，由下至上往復進行，仿佛英文的E字形，歷時五個多月，***編309號。後來在此基礎上完成了二十萬字的《敦煌石室記》。
敦煌的生活清苦艱難。日用品需從外地購買。為改善夥食，自己開荒種菜養鴨，因藏、回、漢飲食習慣不同，先生開了三個竈。冬天，敦煌的溫度在零下二十至三十度，他們需到兩百多公裏以外的沙漠去尋找枯木，以便做飯取暖。為防土匪襲擊，先生還花錢請當地駐軍做護衛。為了維持敦煌和老家人的開銷，先生深夜趕制畫作，寄回四川朋友代售，敦煌之後令他債臺高築，耗費了大約5000兩黃金，他忍痛出售了兩百多幅珍蔵的古畫。
敦煌之行讓張大千先生的畫風大變，由早年的清麗雅逸變成富麗堂皇，仕女人物變得雍容華貴，嫵媚動人，畫中常出現敦煌窟頂藻井圖案。
張大千上書國家保護敦煌，成立敦煌莫高窟研究院。1949年張大千去印度辦畫展，不管求購者出多高的價錢，他的200多幅敦煌畫壹幅都不賣，全部捐獻給國家，現存於四川博物館。