朱厚熜是興獻王朱祐杬之次子。興獻王封地位於今湖北省鐘祥市，明朝時是三大府之壹的承天府，正德二年（1507年）9月16日，朱厚熜出生於湖廣安陸（今湖北鐘祥市）的興王府。他的父親朱祐杬是明憲宗第四子，於成化二十三年七月十壹日（1487年7月30日）受封興王，弘治七年九月十八日（1494年10月16日）就藩湖廣安陸州。朱厚熜的母親蔣氏是北京中兵馬指揮使（追封玉田伯）蔣斅的女兒，她於1493年與朱祐杬成親，1494年隨朱祐杬就藩安陸。
朱厚熜幼時就聰敏過人，興王教他讀詩幾次後就能準確背誦。稍大以後在父親的指導下學習古籍，通《孝經》、《大學》及修身齊家治國之道。不僅如此，興王還讓他參加王府的祭祀和典禮，因此他很小的時候便熟悉了各種禮儀和規範。
正德十四年六月十七日（1519年7月13日），興王朱祐杬病薨，年僅12歲的朱厚熜襲為興王，朱厚熜在長史袁宗臯的輔佐下接管王府。 正德十六年（1521年）4月20日，明武宗駕崩。由於明武宗沒有子嗣，在其彌留之際，首輔楊廷和預料到之後的繼承人問題，他援引《皇明祖訓》中“兄終弟及”的原則，在武宗逝世前五天以皇帝的名義頒布敕令，令朱厚熜縮短為其父服喪時間，並承襲興王爵位。武宗駕崩後的當天，楊廷和讓司禮監請太後懿旨，正式宣布朱厚熜為皇帝繼承人。
正德十六年（1521年）4月22日，壹個由司禮監、皇室和朝廷代表組成的使團前往安陸，朱厚熜以興王的身份接見了使團並接受了太後的詔書，在王府接受諸臣行禮，隨後同使團前往北京。
在朱厚熜及使團到達北京城外的良鄉時，雙方發生了第壹輪沖突。根據楊廷和的安排，要禮部用太子的禮儀迎接朱厚熜，即由東華門入，居文華殿。但朱厚熜並不接受這種方案，他對其右長史袁宗臯說：“遺詔以我嗣皇帝位，非皇子也。”雙方互不妥協，最後由皇太後令群臣上箋勸進，朱厚熜在郊外受箋，從大明門入，隨即在奉天殿即位。
正德十六年（1521年）5月27日，朱厚熜正式即皇帝位，次年改元嘉靖。
即位不久後，嘉靖帝與楊廷和、毛澄為首的武宗舊臣們之間關於以誰為嘉靖帝皇考（即宗法意義上的父親），以及嘉靖帝生父尊號的皇統問題發生了長達三年半的大禮議之爭。嘉靖帝不顧朝臣反對，追尊生父為興獻帝後又加封為獻皇帝、生母為興國皇太後，改稱孝宗敬皇帝曰“皇伯考”。嘉靖十七年（1538年）九月，興獻帝被追尊為“睿宗知天守道洪德淵仁寬穆純聖恭簡敬文獻皇帝”，並將興獻帝的牌位升袝太廟，排序在武宗之上，改興獻王墓為顯陵，大禮議事件至此以嘉靖帝的勝利最終結束。 嘉靖帝統治後期，由於國家承平日久，逐步喪失進取精神，日益腐化，濫用民力大事興建， 而且迷信方士、尊崇道教，好長生不老之術，嘉靖二十壹年後更是移居西苑修玄。方士、道士們利用嘉靖帝夢想長生不死和靈瑞現象的迷信，屢行詐騙之術，愚弄嘉靖帝，使每年不斷修設齋醮，造成巨大的靡費。 在用人上 ，嘉靖帝“ 忽智忽愚”、“忽功忽罪”，態度變化很大，對於權力把握很強，對於文官集團控制也很強。功臣、直臣多遭殺害、貶黜。首輔嚴嵩專國20年，吞沒軍餉，吏治敗壞。邊事廢弛，倭寇頻繁侵擾東南沿海地區，造成極大破壞。在長城以北，蒙古韃靼部首領俺答汗不斷寇邊，嘉靖二十九年甚至兵臨北京城下，大肆掠奪。在嘉靖年間，南倭北虜始終是明朝的禍患。
嘉靖二十壹年（1542年）十月，爆發“壬寅宮變”，幾死於宮女之手。此後嘉靖帝移居西苑，此後首輔嚴嵩專國二十年，殘害忠良，楊繼盛、沈煉等朝臣慘遭殺害；吏治敗壞，爆發多起民變；邊事廢弛，1524年以後爆發多起大同兵變，1535年爆發遼東兵變，1560年爆發振武營兵變；長城北方蒙古韃靼俺答汗寇邊，倭寇侵略中國東南沿海，後賴朱紈、戚繼光、俞大猷等人率軍肅清。在此期間，葡萄牙人於1553年取得入居澳門的特權。
晚年嘉靖帝疏遠嚴嵩，起用徐階為內閣首輔，國家才再次走上了正軌。嘉靖帝為了緩和社會矛盾，采取厘革縮弊、振興綱紀等改革措施，下令退還壹些被侵占的民田，汰除軍校匠役10萬余人，開創了嘉靖年間的“新政”時期，得到朝野上下的擁護。 隨著嘉靖帝年齡增大加之長期服用有砒霜，水銀，雄黃，處女紅的丹藥，朱厚熜的身體每況愈下。嘉靖四十四年（1565年）正月，方士王金等偽造《諸品仙方》、《養老新書》，制長生妙藥獻嘉靖帝。嘉靖四十五年（1567年）二月，戶部主事海瑞上《治安疏》，嘉靖帝大怒，下獄論死，為徐階所救。嘉靖四十五年十二月十四日（1567年1月23日），嘉靖帝駕崩於乾清宮，年60歲。廟號世宗，謚號欽天履道英毅神聖宣文廣武洪仁大孝肅皇帝。葬北京昌平永陵。
嘉靖帝駕崩後，裕王朱載垕繼位，年號隆慶。奉先帝世宗皇帝遺詔，“存者召用，歿者恤錄，見監者即先釋放復職”。以海瑞為代表，赦免了所有諫言諸臣。從這壹刻起，揭開了長達十八年隆萬大改革的序幕。