陳洪綬祖上為官宦世家，至其父家道中落。出生前，有道人給他父親陳於朝壹枚蓮子，說“食此，得寧馨兒當如此蓮”，所以陳洪綬出生後，小名即為蓮子（晚號老蓮），譜名則為洪綬，壹名胥岸，字章侯。
陳洪綬幼年即展露出了極高的繪畫天賦。相傳陳洪綬四歲時到已訂親的嶽父家讀書，見室內墻壁粉刷壹新，便用桌椅做腳手架，在墻上畫了壹尊八九尺高的武聖關公像，像身拱手而立，栩栩如生，老丈人見了，嚇得趕緊下拜，並且長期供奉（聞於翁，翁見矦像，驚下拜，遂以室奉矦）。九歲父親去世，隨藍瑛（“浙派三大家”之壹）學畫花鳥。藍瑛贊嘆道：“使斯人畫成，（吳）道子、（趙）子昂均當北面，吾輩尚敢措壹筆乎！”自愧在人物寫生上力不及洪綬，並從此立誓不再畫人物，曰：“此天授也。”
有壹次，陳洪綬在杭州學府裏見到李公麟七十二賢石刻像，用十天時間畫了壹個摹本，人們都說臨得很像，陳洪綬聽了很高興。後來他又去臨了十天，邊臨邊加以改造，結果人們都說臨得不像，而陳洪綬聽了卻更高興。不滿二十歲時，祖父與母親去世，他哥哥壹心想鯨吞家產，陳洪綬就將自己的壹份拱手相讓，離家出走，客居紹興。
在紹興師從著名學者劉宗周，深受其人品學識影響。1616年冬，洪綬作《九歌》人物十壹幅，又畫《屈子行吟圖》壹幅，僅用兩日完成。天啟三年（1623），洪綬妻蕭山來氏染病亡故，後繼娶杭州韓氏。崇禎三年（1630）應會試未中。崇禎十二年（1639）到北京宦遊，與周亮工過從甚密。後以捐貲入國子監，召為舍人，奉命臨摹歷代帝王像，因而得觀內府所藏古今名畫，技藝益精，名揚京華，與崔子忠齊名，世稱“南陳北崔”。但由於目睹政權的腐敗，當崇禎帝任命他為內廷供奉宮廷畫家時，他抗命不就。
崇禎十六年（1643），南歸隱居紹興。明朝覆沒後，清兵入浙東，陳洪綬避難紹興雲門寺，削發為僧，自稱悔僧、雲門僧，改號悔遲、老遲，曾自雲：“豈能為僧，借僧活命而已”，“酣生五十年，今日始見哭”。壹年後還俗，晚年學佛參禪，在紹興、杭州等地鬻畫為業。相傳壹位官員為騙取陳洪綬的畫，便聲稱自己有件古畫，不知是宋畫還是元畫，請陳洪綬到他的船艙中去鑒定壹下。不料那官員拿出來的不是畫而是絹，執意要陳洪綬為他畫畫。陳洪綬壹面破口大罵，壹面脫衣服準備往水裏跳，弄得那官員只好作罷。陳洪綬性格放浪而好色，試圖收藏或收購他的作品的人，競相到他經常出入的妓院去求畫。清軍攻占南京時，大將軍固山額真從城中抓獲陳洪綬，大喜過望，當即指使陳洪綬作畫，陳不畫，拿刀威脅，也不畫；最後用酒和美女引誘才得以如願。
晚年曾在浙撫“田雄坐，嘗使酒大罵”，順治九年，“跌坐床簀，喃喃念佛號而卒”。壹說他“才多不自謀，有黃祖之禍”，被田雄所暗殺，壹說是被杭州盧子由所害。逝後葬於紹興謝墅官山。
陳洪綬所畫的人物，體格高大，衣紋細致、清晰、流暢，鉤勒有力度，整體效果在仇英、唐寅之上，人稱三百年間沒有他這樣格調的筆墨。明清之際，摹仿陳洪綬的畫家多達數千人，其作品和技法遠播朝鮮和日本。陳洪綬壹生從事版畫藝術，以書籍插圖的形式廣泛流傳於世。他的作品數量很多，流傳下來有《九歌圖》、《西廂記》、《鴛鴦冢》、《水滸葉子》、《博古葉子》等五種，都由與他同時代的著名刻工雕刻，是明清木刻版畫的代表作。陳洪綬的著作，有《寶綸堂集》、《避亂草》、《筮儀象解》等。陳洪綬的版畫藝術，對清代畫家蕭雲從、任熊等名家從事版畫創作，都有著明顯的影響。
明亡後，出家為和尚，名悔遲。後來在杭州賣畫。他畫仕女，裝束古雅，眉目端凝，古拙中透出嫵媚。曾為《西廂記》等戲曲小說作插圖，造型簡練概括，其作品有版畫《水滸葉子》、《博古葉子》、《西廂記》、《鴛鴦冢》、《九歌圖》、《屈子行吟圖》以及卷軸畫《戲嬰圖》、《仕女圖》、《花卉山島圖》等。藏書亦富於壹時，其先人在元末曾建有“日新樓”以藏書，祖父陳奫又建有“寶書樓”。其父陳於朝（1573～1606），嘗讀書苧蘿山西竺庵。著有《苧蘿山稿》、《四書簡切講義》、《自得齋稿》。他將先人所有著述及其先人所藏古籍、字畫，建有“七章庵”以庋之，俞樾稱“七章庵陳氏藏書，遂為越中冠”。著有《寶綸堂集》。裔孫陳烈新（1817～1899），字蒓齋，藏書甚豐。