漢代屬毋斂縣，王莽時毋斂縣改稱有斂縣。
唐代置石牛縣，屬南壽州治。
宋代置中平縣，大觀四年，廢中平縣，並入慶遠府河池縣。
元代置獨山州蠻夷軍民長官司。
明代弘治七年（公元1494年）設置獨山州。
民國改設獨山縣，將三腳屯州同分設三合縣，後為貴州省八個行政督察區中的第二行政督察區的專員公署所在地，時為貴州省的第四大城市，國統區第十四大城市。
1949年11月19日解放，將貴州省第二行政督察區改設為獨山專區。1957年獨山縣，荔波縣，平塘縣（部分）三縣合並，1961年三縣分設，獨山縣沿用。
2013年07月，撤銷城關鎮、堯梭鄉、羊鳳鄉，設置百泉鎮，以原城關鎮、堯梭鄉、羊鳳鄉地域為百泉鎮行政區域，鎮人民政府駐中南社區；撤銷麻尾鎮、黃後鄉、董嶺鄉和堯棒鄉，設置新的麻尾鎮，以原麻尾鎮、堯棒鄉、黃後鄉、董嶺鄉地域為新設置的麻尾鎮行政區域，鎮人民政府駐麻尾村；撤銷兔場鎮、甲定水族鄉、翁臺水族鄉，設置影山鎮，以原兔場鎮、甲定水族鄉、翁臺水族鄉地域為影山鎮行政區域，鎮人民政府駐友芝村；撤銷基長鎮、水巖鄉，設置新的基長鎮，以原基長鎮、水巖鄉地域為新的基長鎮行政區域，鎮人民政府駐基長村；撤銷本寨水族鄉，設置玉水鎮，以原本寨水族鄉地域為玉水鎮行政區域，鎮人民政府駐新和村；撤銷上司鎮、打羊鄉，設置新的上司鎮，以原上司鎮、打羊鄉及甲裏鎮的甲裏村、峰洞村、角寨村地域為新設置的上司鎮行政區域，鎮人民政府駐上司村；撤銷甲裏鎮，將原甲裏鎮四九村、星朗村劃入下司鎮，設置新的下司鎮，以原下司鎮和甲裏鎮四九村、星朗村地域為新設置的下司鎮行政區域，鎮人民政府駐下司村；原麻萬鎮建制不變。