吳鞠通勤奮好學，研讀了各種醫學書籍，其中吳有科的《溫病論》給了他很大的啟發。吳有科獨辟蹊徑地提出了“瘟疫論”的觀點，認為瘟疫不是六淫的侵襲，而是無形的“暴氣”(又稱“戾氣”)從口鼻侵入。
吳鞠通學習了《鼠疫論》後，對其博大精深的論述印象深刻，有獨到之處，符合真理，於是認真研讀，深受啟發。後來又進壹步繼承了清代名醫、中醫四大著名溫病專家之壹葉桂(字石天，1666-1745)的溫病學理論，並加以豐富和完善。吳鞠通的醫術越來越好，但他太謹慎了，不敢坐在教室裏行醫。
1793年，京中瘟疫流行，“懷著救世之心，秉著超越教化的哲學”的吳鞠通，在親友的鼓勵下救治病友。他制作的安宮牛黃丸壹下子救了幾十個危重病人，從此名聲大噪。1798年，吳鞠通撰寫《傷寒論》，安宮牛黃丸正式出版。《傷寒論》作為中國醫學史上系統的傷寒論，對後世影響很大，留下了許多後世常用的方劑，如銀翹散、桑菊飲、藿香正氣散、清營湯、清宮湯等。