是年春，太祖呂布起兵上黨，眾有萬余。蔡琰、貂蟬、大小喬、馬雲祿、黃月英並張遼、陳宮、高順等為麾下武將。時太祖將少，頻使蔡琰等巾幗出使河北諸侯，屢登屢中，無往不利，河北震動。281年秋，蔡琰登用南皮知事蘇由，政治+1。蘇由率本部1萬與太祖夾攻韓馥於壺關，馥不能守。是役盡奸韓馥精銳萬余，太祖喜曰：蔡琰，吾之子房也。遂賜琰《老子》。281年9月，太祖破鄴城，韓馥滅。10月，張燕兵出常山，欲取鄴城。太祖遣蔡琰並大小喬連夜急襲晉陽。琰於城下紮營，使張虎造井闌。翌日攻城，箭如雨下，城中混亂。即破，張燕援軍尚距城200余裏。張燕滅。
（英雄記曰：太祖居上黨，大雨，上黨屋漏不堪，太祖輾轉反側。蔡琰問，太祖對曰：“吾欲得鄴城以為家，奈何上黨將少兵稀。平原張角聚眾三萬，欲圖鄴城久矣。更兼南皮袁公路勢大，帳下人才濟濟，北平公孫贊能攻善戰，亦非善類。吾空有壹身勇力竟無用武之地，令吾夜不安寢。”琰曰：“此事易也。”翌日蔡琰出使平原。琰謂張角曰：“聞將軍欲伐韓馥，妾以為取韓馥不如伐袁公路。”張角奇曰：“袁強韓弱，人皆言當先取鄴城，不知文姬有何高見？”琰曰：“韓馥帳內不過張合沮授二將，袁紹麾下人才濟濟，如能取之，豈不強過鄴城壹空城遠甚？且聞袁公路好大喜功，誌大才疏，正欲北征公孫贊，當其北伐，公舉兵襲其後，則南皮可破。”張角曰：“若能如君所料，自然甚善。”琰又訪袁紹。謂袁紹曰：“吾聞北平公孫贊人稱白馬將軍，其真英雄耶？”袁紹曰：“吾視之不過插標賣首耳”琰徐對曰：“未可知也，素聞白馬將軍能攻善戰，恐非善類。”袁紹怒曰：“孤欲圖之久矣，且看孤為君破之！”紹臣田豐諫曰：“三軍尚未準備妥當，若輕舉妄動，恐為他人所乘。”袁紹不理，田豐再諫，紹遂以妄言罪囚田豐。其後袁紹伐公孫贊不下，張角乘機襲南皮。琰謂南皮城內袁紹諸將曰：“南皮兵少，不日將破，君等俱為階下囚矣，不如投呂布。”眾將曰：“甚善”。張角破南皮，只得七八將，其余皆隨蔡琰投呂布矣。自此袁紹滅，張角將少難以兼顧兩座城池，公孫贊久戰疲敝不半年被襄平劉虞所滅。而呂布自得袁紹三十余將，並蘇由壹萬人馬不日即破鄴城。）
283年9曰上旬，軍師黃月英曰：“吾聞江陵有至寶，可使人取之。”太祖遣蔡琰探索江陵。行至柴桑，聞劉表已取江陵，眾人皆曰：“江陵不得入矣，可速歸。”琰笑曰：“未可知也。”徑入江陵。9月下旬，江陵太守霍俊叛劉表舉城降呂布。太祖嘆曰：“雖善，奈何壹孤城也。”遷霍俊鄴城知事，領奮武校尉。
285年春，太祖曰：“江陵人才輩出，劉備久戰劉焉無暇分身，可遣壹能臣治之。”蔡琰遂遷江陵太守。
（英雄記曰：蔡琰領江陵守，四方英雄自來求官。不旬月已聚陳到等十余將。）
285年2月中旬，蔡琰上書曰：劉備據永安、江洲二城，與劉章之子劉焉久戰，士多疲憊，臣請圖之。太祖善之，封蔡琰軍師將軍，遣安國將軍貂蟬、破虜將軍馬雲祿為副，據江陵以伐劉備。另使討逆將軍張遼守晉陽，威東將軍顏良守鄴城。太祖築土壘於晉陽東郊杏園，自引大小喬，並軍師黃月英，帶士兵壹人，每日於土壘觀望襄平守備以伺機取襄平。
285年4月下旬，劉備不防，蔡琰舉兵六萬取永安。俘張遵等三將，寧死不降，遂囚之。劉備怒，屢攻，俱為蔡琰貂蟬所破，又俘趙雲、關羽、張飛等將，俱不降。破虜將軍馬雲祿欲殺之立威，琰止之，曰：“彼寧死不屈，國士之風，是良將也。待破劉備後彼自當歸降。”後又俘劉焉大將張任，亦死戰不降。蔡琰嘆曰：“蜀將忠義，無人可及”及破劉備於江洲，諸將果降，蔡琰軍威大振。江洲城破之日，諸葛亮攜劉禪逃，8月中旬投劉焉麾下。
285年9月下旬，蔡琰長蛇陣兩隊***六萬人自江洲急襲培水關。蜀中名將李嚴率眾三千死戰。10月中旬拔培水關，李嚴逃至成都。10月下旬攻成都，守軍五萬二千。11月下旬破成都，大將李嚴被俘。12月中旬取棉竹成塞，盡屠城內守軍壹萬二千人。俘劉焉將王平等三人。時劉焉擁兵壹萬八千據守鋅橦。勸降，未果。286年1月上旬蔡琰與貂蟬各引三萬東出棉竹城賽，1月下旬張合統軍三萬出巴西陣，三隊人馬***九萬圍攻鋅橦。2月中旬鋅橦城破，劉焉滅。盡俘諸葛亮、張任等將。2月下旬蔡琰遣馬雲祿引軍三萬急襲漢中。3月下旬馬雲祿破漢中，守軍九千人盡沒。太祖知蔡琰連破劉備、劉焉，又取漢中，連下五城，登用蜀中大將百余，遂自封大司馬，犒賞三軍。升蔡琰安東將軍，升貂蟬安西將軍，升馬雲祿安南將軍。遣書贊曰：山高路遠坑深，大軍縱橫馳奔。誰敢橫刀立馬，唯我蔡大將軍。
286年秋，蔡琰使關平、關索，並賈詡起江洲兵四萬伐建寧朵思大王。9月上旬，關平兵臨城下，朵思大王獻城投降。10月中旬，安北將軍張遼率蜀將關羽、諸葛亮引軍九萬南下長沙，長沙、桂陽、武陵、零陵四郡太守望風而降。至此盡得荊、益二州***十三城。
287年初春，蔡琰突染疾，不能醫，歿於永安宮。
（英雄記曰：及蔡琰破西川，呂布遣書贊曰：“誰敢橫刀立馬，唯我蔡大將軍。”琰讀罷回書曰：“臣等為君討逆，自當鞠躬盡瘁，死而後已。今天下未定，群雄割據。將軍可乘曹操與孫堅鏖戰之時掃平河北，然後將軍南下，我率眾呼應，壹舉可破曹操孫堅，則天下定矣。若待彼二虎分出勝負，中原已定，恐勢大難圖。”意略責呂布率張遼、顏良、陳宮等虎將自居晉陽已五年，竟無所進取。布然之，遂起晉陽兵四萬五千，自號“神勇無敵飛將軍”，揚言壹舉吞並劉虞。及蔡琰部破長沙四郡，仍不聞呂布音訊，遂遣書問。呂布見琰書，問主簿華歆。華歆略曰：前方杏林處有土壘，大軍為之所阻，壹直奮力拆墻，已半年矣。布大窘，只得如實回蔡琰。月余，不期蔡琰竟歿。）