前293年，頃襄王六年，秦國派白起前往伊闕攻打韓國，取得重大勝利，斬首24萬。秦國於是送給楚王書信說：“楚國背叛秦國，秦國準備率領諸侯討伐楚國，決壹勝負。希望您整頓士卒，得以痛快地壹戰。”楚頃襄王很憂慮，就謀劃再與秦國講和。屈原來說是絕對不能容忍的。他和楚國人民壹樣，壹方面責怪子蘭不該勸懷王入秦，以至使懷王死在秦國，又責怪他不該慫恿頃襄王向秦國屈膝投降。他寫詩抒情，表達了他眷顧楚國，系心懷王，不忘欲反”的感情，又指出，懷王最後落到客死他國的下場，就是因為“其所謂忠者不忠，而所謂賢者不賢也”。這對子蘭形成了威脅，於是子蘭指使靳尚到頃襄王面前進讒，使屈原第二次被流放到南方的荒僻地區。這次流放的路線，按《哀郢》分析，是從郢都（湖北江陵縣）出發，先往東南順江而下經過夏首（湖北沙市東南）、遙望龍門（郢都的東門）經由洞庭湖進入長江，然後又離開了夏浦（湖北漢口），最後到了陵陽（據說是今安徽青陽縣南）。
第壹次流放（漢北地區）
楚懷王十六年（前313年），為了破楚、齊聯盟，秦國派張儀帶了很多財寶到楚國活動。張儀賄賂了楚國的壹批權貴寵臣，又欺騙楚王說：“楚國如果能和齊國絕交，秦國願意獻出商、於壹帶六百多裏土地。[9]”可是利令智昏的楚懷王不以為然，聽信了張儀的鬼話，就把相印授予張儀，封張儀為相；貪圖六百裏的商磚之地，真的和齊國斷絕了合縱之盟；還派人跟張儀去秦國受地。張儀回秦國後裝病，三個月不見楚使。愚蠢的懷王，還以為是張儀怪他絕齊不夠堅決，又派人去辱罵齊王壹通。齊王大怒，斷絕了和楚的合縱，反而和秦國聯合起來了。這時張儀才出面對楚使說：“您為什麽不接受土地呢？從某地到某地，長寬六裏。[10]”六百裏變成了六裏，楚使很生氣，歸報懷王，懷王大怒，先後兩次興師伐秦，結果都被秦打敗，喪失八萬軍隊，大將軍屈丐、裨將軍逢侯醜等70余人被秦軍俘虜，還被占去漢中大片土地。
這時懷王稍有醒悟，“悔不用屈原之策”，“於是復用屈原”，讓他出使齊國，重修楚齊之盟。秦兩次大敗楚軍之後，也怕齊、楚復交，於是主動提出退還漢中之地的壹半以求和。楚懷王恨透了張儀，提出不要漢中地，只要張儀頭。秦惠王本不同意，張儀卻胸有成竹地說：“以我張儀壹個人就能抵得上漢中的土地，臣願意到楚國去。[11]”張儀到楚以後，賄賂了鄭袖、靳尚之流，在楚懷王面前壹番花言巧語之後，糊塗透頂的楚懷王居然又把張儀給放了；還和秦王結下了婚姻關系。等到屈原使齊回來，說明利害，懷王想追回張儀，張儀早已走得無影無蹤了。這樣楚國對齊國又壹次大失信用。前305年，楚懷王二十四年，楚又壹次背齊合秦，去秦迎親；第二年，懷王還與秦王會於黃棘（今河南新野縣東北）、接受了秦退還的上庸之地（今湖北竹山縣）。當時屈原雖竭力反對，結果不但無效，反而遭到了第壹次流放，流放到了漢北地區（今安康壹帶及漢水上遊地區）。
前303年，楚懷王二十六年，齊、韓、魏三國攻楚，聲討楚違背縱約。楚向秦求救，還把太子送到秦國作人質。第二年，楚太子殺了秦大夫逃回楚國。前301年，楚懷王二十八年，秦以此為借口，聯合齊、韓、魏攻楚，殺楚將唐昧，占領了重丘 （今河南泌陽縣東北）。第二年又攻楚，消滅楚軍2萬，又殺楚將景缺。這時，昏庸的懷王才又想起齊楚聯盟的重要，讓太子質於齊以求齊楚聯盟反秦。前299年，秦又攻楚，取楚八城。趁這形勢，秦昭王“邀請”懷王在武關（今陜西商縣東）相會。
屈原此時已從漢北的流放地返回，和昭雎等壹起，力勸懷王不要赴會，說：“秦，虎狼之國，不可信，不如無行。”可懷王的幼子子蘭怕失去秦王歡心，竭力慫恿懷王前去。結果懷王壹入武關，就被秦軍扣留，劫往鹹陽，要脅他割讓巫郡和黔中郡。楚懷王被劫往鹹陽，楚由齊迎歸太子橫立為頃襄王，公子子蘭為令尹，不肯向秦割讓土地，秦又發兵攻楚，大敗楚軍，斬首5萬，取十六城。前296年，頃襄王三年，懷王死於秦國，秦國將他的屍體送回楚國安葬。楚國人都憐憫他，如同哀悼自己的父母兄弟。諸侯由此認為秦國不義。秦國、楚國斷絕交往。