孫堅死後，孫策繼承父業，統率軍隊。周瑜去見他的父親丹陽太守商紂。孫策進溧陽(今安徽縣西北)時，準備向東渡江，上書周瑜。周瑜領兵迎擊孫策，給予大力支持。孫策非常高興，說:“我讓妳如魚得水”。於是，兩人並肩作戰，先渡河(今安徽縣東南長江北岸)(今安徽縣東，水入江時)謀利，再渡河攻秣陵(今江蘇江寧秣陵關)，擊敗嚴蓉、李雪，再取胡哲(今江蘇江寧湖熟鎮)、江城。當時孫策的部眾已經發展到數萬人。他對周瑜說:“我想我們拿下武輝的平山就夠了。於是，周瑜領兵回丹陽。不久，袁術派表哥袁茵接替商紂出任丹陽刺史，周瑜跟隨商紂來到壽春(今安徽壽縣)。袁術發現周瑜很有才華，於是想把周瑜收為己有。周瑜看出袁術最後不會有什麽成就，只要求做壹個居巢縣令，想借機回江東。袁術答應了周瑜的請求。建安三年(198)，周瑜以築巢引鳳的方式回到吳軍(今江蘇蘇州)。孫策聞知周瑜歸來，親自出馬，封周為中郎將，撥兵二千，騎馬五十匹。此外，孫策還送給周玉安倡導樂隊為周瑜修建住宅，其慷慨無人能及。孫策在發布的命令中也說:“周公謹雄才大略，與我同角，骨肉至親。我在丹陽時，他領兵遣將，送船糧來助我，使我成就大事，賞賜我功德。今天的回報遠遠不能報答他在關鍵時刻的支持！”周瑜當時24歲，吳軍人都叫他周郎。由於周瑜在廬江壹帶為人善良忠厚，孫策命他出征鎮守牛渚，後擔任春谷都督。不久，孫策欲取荊州，拜周瑜為中央禁軍，兼江夏太守(治湖北新洲以西)，率軍征討。周瑜和孫策攻打皖城，得到兩個女兒，龔喬，都很漂亮。孫策嫁橋，周瑜嫁橋。孫策對周瑜說:“雖然龔喬的女兒遭受了戰爭和流離失所，但我們很幸運有我們兩個作為女婿。”然後攻打尋陽，打敗，拿下江夏，回軍平定(今江西南昌)和廬陵。周瑜留下來守護巴秋。
建安五年(200年)，孫策遇刺身亡，臨終前將軍務托付孫權。當時孫權只有會稽、吳軍、丹陽、張羽、廬陵幾個縣，其偏遠險要之地尚未完全依附。天下英雄散在各郡。他們只註意自己的人身安全，但他們並沒有與孫氏建立起相互依賴的關系。在關鍵時刻，第壹個支持孫權的人是張昭、周瑜、呂範、程普等人。周瑜從外地領兵參加喪禮，留在吳軍孫權身邊做中衛。他全副武裝，以君臣之禮對待孫權，與張昭共管軍政，歷史悠久。別人自然不敢不同意。曹操在官渡之戰中擊敗袁紹後，日益強大，野心勃勃，以為天下可以在他手中輸送。於是，建安七年(202年)，孫權奉命把兒子送到自己身邊當人質。孫權也是英國人，當然不想被別人這麽控制，於是召集大臣們商量。臣下意見不壹，張昭、秦松等重要官員猶豫不決。孫權雖然不想送人質，但是因為沒有得到強有力的支持，所以有點猶豫。於是他只帶著周瑜去找母親商量此事。周瑜立場堅定，堅決反對送人質。他分析了孫權的利益，說:“儲君剛被封到荊山邊時，地方不夠。他的後代很有道德，能夠擴大土地，探索領土，在杜英建立基礎，並占領涇陽土地，直到南海。900多年來代代相傳。現在，將軍，妳繼承了妳父親和哥哥的舊業，統治了六個郡，士兵們衣食無憂，士氣旺盛。而且鑄山為銅，煮海為鹽，人心安定，書生之風濃厚，可以說是所向披靡。為什麽要給人吃？人質壹到曹操手裏，我們就得回應曹操，必然要受制於曹石。那時候，我們能得到的最大利益，不過是壹個聚會，十幾個仆人，幾輛車，幾匹馬。怎麽能和我們自己的成績相比呢？對於今天的計劃，最好不要送人質，先靜觀曹操的動向和變化。如果曹恪守道義，使天下秩序井然，那時候我們聯手也不遲；如果曹操驕橫跋扈，企圖以此為生，那麽玩弄士兵就像玩火，妳會自焚。將軍，妳只需要等待妳的命運。為什麽要給別人？”周瑜的話，說到了孫權的心裏。孫權的母親也認為應該這樣做。她對孫權說:“公瑾的話有道理。他只比妳弟弟小壹個月。我壹直把他當作我的兒子。妳應該把他當成妳的兄弟。”孫權沒有把人質交給曹操。周瑜越來越得到孫權的信任，也越來越投入和睿智，為孫集團的崛起而努力，忠心耿耿。據《江表傳》記載，曹操派人遊說周瑜用，派的人是九江的蔣幹。蔣幹相貌出眾，才華橫溢，善辯。江淮沒人能跟他比。這次任務結束後，他圍了壹條圍巾，披了壹塊布，假裝四處遊蕩，去見周瑜。周瑜猜到了他的來意，出來迎接，問道:“子怡真是用心良苦，不遠萬裏來給曹操當說客！”蔣幹被周瑜打開的時候很尷尬。
勉強解釋道:“妳我是州裏老鄉。這次，我們只是來看望妳們，順便看看妳們的部隊。妳叫我說客是不是太過分了？”周瑜笑道:“我雖不及隗囂、，不能稱知己，但聽邵壹說，也足以知雅樂。”言下之意，妳的心理，我很清楚。於是邀蔣幹入營，設下酒席，設宴款待，並停止飲酒。我對他說，“我有軍事機密。妳先在客堂外住下，完事我再請妳。”三天後，周瑜再次邀請蔣幹來營。這壹次，我首先帶他參觀了軍營，檢查了倉庫和軍事裝備，然後，我還舉行了壹次酒會。席間，周瑜向蔣幹展示了自己的侍從和服飾珍寶，並對他說:“夫在人間，遇知己之主，從外托付忠臣之忠，親如骨肉，言行必隨，是福是禍。”就算蘇和張更生回來，還是會撫背折言，這還不夠年輕人感動的！”周瑜已經說得很堅決了，蔣幹也無話可說，只好笑笑。蔣幹後來見到曹操，告訴他周瑜是雅，對高卓有意思，說自己不會動。人在人間，所以我越來越佩服周瑜。建安十壹年(2006年)，周瑜率孫瑜等人討麻護二寨，斬首其首領，俘虜壹萬余人。江夏太守黃祖派鄧龍引數千人入柴桑，周瑜率軍攻之，生擒鄧龍。曹操基本統壹北方後，想進壹步統壹全國，第壹個戰略目標就是荊州。當時劉備逐鹿中原失敗，正和劉表壹起生活在荊州。孫權也看中了荊州。建安十三年(2008年)春，孫權拿下江夏，周瑜為前都督，擊敗盤踞在那裏的黃祖。曹操怕孫權帶頭。同年9月，大舉出兵南下。劉表病逝，劉聰不戰而降。劉備立孤，無力與曹操抗衡，率眾南逃。曹操成功占領荊州，拿下劉聰八萬人馬，大軍數十萬，實力陡增，氣焰囂張。揚言要順流而下，橫掃江東。臨行前，曹操給孫權寫了壹封信，說:“我下令南征，劉聰輕易投降了。現在我訓練了八十萬大軍，準備和妳壹起獵江東。”面對如此嚴峻的形勢，東吳的謀士和士兵都非常害怕。孫權召集他們商議對策，以張昭為首的多數人認為應該“迎擊曹”。他們說:“曹公也是老虎，但號稱漢朝。他依仗天子征四方，以朝廷為借口。今若他不肯，則事更大，將軍可拒操，長江也。今天我在荊州，有地方投。劉表的治水軍和蒙沖的戰船都是幾千艘，曹操知道他們是順流而下，有步兵，水陸並進。這就是長江之險，壹直伴隨著我。而且勢力眾多，無從談起。與其滿足愚蠢的計劃，不如滿足它。只有魯肅等少數人力領袖“抗曹”，但不足以扭轉局面。魯肅建議孫權從外地召回周瑜。周瑜壹回，化險為夷。他針對“迎曹”派向孫權指出:“否則。曹操雖然是有名的韓翔，但他其實是個漢賊。將軍憑借神武的傑出才能和父兄的實力，在千裏之外的江東建立了割據政權。兵滿才盡，英雄皆大歡喜。現在還來得及傳遍天下，為漢家除害。曹操死了怎麽了，他卻能歡迎？請為將軍提壹提:如今北方之地已定，曹操無內憂，可久矣，可與我院壹決勝負。現在北方沒有和平，馬葭晁和韓遂還在關西，這對曹操來說是個後患。而放棄鞍馬，去拼船，去和不是中國導演的吳越競爭。現在天冷了，馬也沒草了。驅使中國學者遠遊江湖。水土不習慣，就會生病。這四人也是苦於用兵，只是曹操在鋌而走險。將軍今天逃避演習是合適的。周瑜邀三萬精兵住在夏口，聽說大將軍破子孫權曾對周瑜說:“老賊欲廢漢已久，應避袁、呂布、劉表、顧二。時至今日，英雄數量已盡，但孤兒依然存在，孤兒與老賊勢不兩立。妳的話當罷工，甚至孤獨的臺灣，這壹天給妳孤獨也。當晚，為了堅定孫權的信心，打消他的疑慮，周瑜單獨登門拜訪。他對孫權說:“大臣們看到曹操的戰書上說有八十萬水步兵，都很害怕，沒有認真推測實際情況，所以提出了降敵的想法。這是不合理的。現在我們可以認真估算壹下，曹操的中原兵最多也就十五六萬，長途跋涉疲憊不堪；劉表的軍隊最多也就七八萬，這些人還在觀望，疑神疑鬼，沒有去壹心壹意。曹操管著這些又累又病又疑的士兵。雖然人多，但是為什麽會害怕呢？只要我們有五萬士兵，我們就能徹底打敗他。請不要猶豫，不要顧忌。”孫權聽了，大為感動。他拍著周瑜的背說:“公瑾說的話正合我意！張昭等人，照顧家人和妻子，只想著自己，真的讓我很失望。只有妳和魯肅同意我。上帝請妳們兩個幫助我！5萬人，很難壹下子聚集起來。但是我已經挑選了三萬大軍，船只，糧草，各種戰鬥工具都準備好了。妳，魯肅和程普可以馬上出去。我會繼續調動人、糧、草做妳的後援。壹戰能打敗曹操就不錯了。如果遇到挫折，就回來找我，我要和曹操決壹死戰！”
當時劉備想率軍渡河，在當陽遇到魯肅，於是劉備搬進夏口，派諸葛亮去見孫權。孫權和劉備結成聯盟，共同對抗曹。孫權任命周瑜為左都督，大軍三萬。程普為右都督，魯肅為贊軍校尉，輔佐周瑜。周瑜和劉備在河邊會合，在赤壁與曹駿相遇。曹駿位於長江以南。他水土不服，疾病流行，士氣低落。他壹參戰，馬上就敗了，只好駐紮在江北，希望等到冬天過後，第二年春天再戰。周瑜率領將士首戰告捷，士氣高漲。他們駐紮在南岸。許多曹穎士兵不習慣水。為了克服這個弱點，曹操下令將戰船用鐵鏈鎖在壹起，蓋上木板，連成水營，方便行走。他認為自己有辦法，把這些船叫做連環船。見此情形，周瑜部下老將黃蓋獻上壹計:“今日寡不敵眾，難以持久。但是，看軍用船，首尾相連，可以燒掉。周瑜認為黃蓋是對的。然後選了幾十艘蒙沖戰船，裝滿柴火，澆上油脂，外面裹上帳篷，插上牙旗，準備火攻。黃改賢
周瑜與程普進軍南郡，與曹仁隔江對峙。兩軍相遇前，周瑜先派甘寧占領夷陵。曹仁分出壹部分兵馬，圍住甘寧，甘寧向周瑜求救。周瑜采納了呂蒙的策略，留下淩統守後方，並親自帶著呂蒙去救甘寧，從而解除了甘寧之圍。周瑜領兵到北岸，約好日期與曹仁決戰。周瑜騎馬督戰，被箭射中右側。他受了重傷，撤回了營地。曹仁文聽說周瑜臥病在床，親自指揮士兵攻打吳冰。周瑜站起來，巡視各營，鼓勵士兵，用生命殺敵。曹仁不得不撤退。
孫權任命周瑜為偏將軍兼任南郡太守，以夏郡、漢昌、劉陽、周陵為邑，屯兵江陵。赤壁之戰與中國的統壹進程暫時中斷，三足鼎立的局面顯露，而周瑜卻名滿天下。赤壁之戰後，劉備由左將軍率領荊州，先後乘機攻取武陵、長沙、零陵、桂陽四郡，駐守公安。劉表舊部隸屬於劉備。為了進壹步擴大自己的地盤，劉備去京口見孫權。他以江南四郡土地少，不能為百姓提供保障為由，請求孫權將南郡借給他，以便他控制荊州局勢。
周瑜給孫權寫信，信中說:“劉備是個梟雄，關羽、張飛、熊虎這些將軍，壹定不能長期使用。”我認為最好的辦法就是把劉備留在吳國，為他建壹座宮殿，玩弄他的美女來娛樂他的耳目，把他們分成兩派，讓那些像壹樣的人來戰來攻去，大事才能定下來。如今三人皆在沙場，恐龍得性雨，但孫權認為曹操在北方勢力太大，要廣招英雄與之抗衡。而劉備也絕不是壹個可以輕易被制服的人，所以他沒有采用周瑜的建設策略。周瑜牽制劉備的方案沒有被采納，他很不甘心，於是又向孫權提出了另壹個方案。劉璋任益州牧時，張祿不斷惹事。周瑜對孫權說:“曹操新敗，心有余悸，連將軍都比不過。與乞進蜀，勝蜀並張魯，留堅守其地，以助馬超。於還在襄陽與將軍會談，周瑜北上的計劃很有戰略意義。孫權馬上答應了。周瑜要趕回江陵，做好戰爭準備。半路得病，卒於巴丘(今湖南嶽陽)，時年36歲。周瑜死後，孫權感到疼痛，腳踝骨折。於是，我親自穿上喪服為他默哀，左右移動。周瑜的靈柩運回吳軍時，孫權親自前往蕪湖迎接，所有喪葬費由國家負擔。周瑜墓建於建安十五年(210)。墓地占地約5畝，兆區高約8尺。它是密封的，沒有桌子，墳墓建在平地上。它是用漢磚砌成的，墓門朝東，四周有石欄桿，旁邊還有壹個木制的六角形“笑亭”。千年之後，墓崩亭倒。陵園總面積擴大到8648平方米。周瑜壹生戰鬥，有著強烈的進取精神和橫行天下的報告。周瑜，少年得誌，風流倜儻，以評論英發而聞名。周瑜文采超群，擅長音樂。即使喝了酒，他還是能聽出音樂家演奏的樂曲中細微的疏漏。每當這種情況發生時，他總是轉頭去看壹看。所以，當時有句諺語說“宋錯了，周郎會管的。”周瑜彬彬有禮。當時孫權還只是壹個將軍，將軍和賓客對他的禮儀準備還不充分，比較倉促。只有周瑜小心翼翼地侍奉孫權，完全按照君臣之禮對待他。
周瑜是豁達的，是以德服人的，和後世小說家虛構的周瑜完全不同。應該說，這才是周瑜的真實性格。程普曾經和周瑜關系不好。程普認為自己比周瑜大，多次欺負周瑜。周瑜壹直很包容，從來不關心他。程普後來特別崇拜周瑜。他曾對人說:“與周公謹交往就像啜飲美酒，不知不覺就醉了！”至於後人說周瑜心胸狹隘，嫉賢忌才，死於人緣，純屬小說家之言，不足為信。劉備、曹操、孫權都很清楚周瑜的才能。劉備曾經私下挑撥周瑜和孫權的關系。有壹次，孫權、張昭等人為劉備送行，張昭等人先行離開，孫權與劉備攀談。劉備嘆了口氣說:“公瑾的文武是天下第壹。只是他塊頭太大，恐怕不是長住！”曹操故意貶低周瑜在赤壁之戰中的作用。遂上書孫權曰:“赤壁之戰，兵士多病，吾燒舟而退。沒想到，這讓周瑜出名了。”但是，不管別人怎麽說，孫權心知肚明。周瑜臨死前痛哭說:“公瑾在王佐很有才華，現在短命而死。以後我該靠誰？”他稱帝後還惦記著周瑜，對群臣說:“沒有周公謹，我怎麽當皇帝？”
周瑜有二子壹女，女兒是太子孫登，長子周迅娶公主，次子也是官員。