索拉非尼甲苯磺酸鹽片的不良反應

以下數據主要來自本品在晚期肝細胞癌和晚期腎細胞癌臨床試驗中獲得的安全性數據，包括來自歐洲、美洲和亞洲國家的數據(見臨床試驗項下)。因為臨床試驗是在多種多樣的條件下進行的，所以在壹個臨床試驗中觀察到的不良反應的發生率不能與在其他臨床試驗中觀察到的不良反應的發生率直接比較，並且它不能反映實際觀察到的發生率。支持本品在歐美上市的關鍵臨床研究安全性數據:最常見的不良反應為腹瀉、皮疹、脫發和手足皮膚反應(MedDRA對應手足感覺障礙綜合征)。表2來自試驗13中用索拉非尼作為單壹藥物治療的4，565，438+0名腎癌患者和用安慰劑治療的4，565，438+0名腎癌患者(主要是高加索人，包括非裔美國人、亞裔美國人、西班牙人和其他種族群體)表2:試驗11213中治療組中至少5%患者的不良反應(使用NCI表3:試驗100554中任壹治療組至少5%患者的不良反應(采用NCI CT CAE 3.0版，美國國家癌癥研究所常見毒性反應的術語和分級標準)表4按不同系統器官(MedDRA)和發生頻率(根據歐洲藥物管理局(EMEA)人用委員會(CHMP)關於藥物說明書的指導原則 發病率定義為:非常常見(≥1/10)、常見(≥1/10)、普通(≥1/100、[1/65438]罕見(≥1/10000、[1/1000 壹項涉及638名接受索拉非尼治療的患者(包括202名腎細胞癌患者、137名肝細胞癌患者和299名其他癌癥患者)的II期臨床研究也評估了安全性。在接受索拉非尼治療的患者中，最常見的藥物相關不良事件報告為皮疹(38%)、腹瀉(37%)、手腳皮膚反應(35%)和疲勞(33%)。在接受索拉非尼治療的患者中，CT CAE(2.0版)3級和4級藥物相關不良事件的發生率分別為37%和3%。更多藥物不良反應信息充血性心力衰竭:在拜耳公司贊助的臨床研究中，服用索拉非尼的患者充血性心力衰竭的發生率為65，438+0.9% (n = 2，276)。在11213研究(腎癌研究)中，索拉非尼組和安慰劑組的充血性心力衰竭報告發病率分別為1.7%和0.7%。在100554研究(肝癌研究)中，索拉非尼組和安慰劑組的充血性心力衰竭發生率分別為0.99%和1.1%。拜耳的出價在III？壹項比較卡鉑和紫杉醇+/-索拉非尼在B-IV期非小細胞肺癌(非小細胞肺癌)患者中的療效和安全性的隨機對照研究被提前終止，因為數據監測委員會認為該研究無法達到延長總生存期的主要終點。本研究中的安全事件與之前研究中報道的壹致。肺鱗癌患者中，接受索拉非尼加卡鉑加紫杉醇治療的患者死亡率高於僅接受卡鉑加紫杉醇治療的患者(HR 1.81，95%？CI 1.19-2.74).這壹結果的確切原因尚不清楚。實驗室檢查異常腎細胞癌患者實驗室檢查異常(試驗11213):服用索拉非尼後，脂肪酶和澱粉酶通常升高。在11213的研究中，索拉非尼組12%的患者為CTCAE？3級或4級脂肪酶增加，安慰劑組為7%。在索拉非尼組，1%的患者CT CAE級或4級澱粉酶升高，而在安慰劑組為3%。在11213的研究中，服用索拉非尼的451名患者中有2名出現胰腺炎(CTCAE？4級)和安慰劑組的1例(CTCAE？二級)。低磷血癥是壹種非常常見的實驗室檢查異常，索拉非尼組的發生率為45%，安慰劑組為11%。索拉非尼組CTCAE級低磷血癥(1-2mg/dL)的發生率為13%，安慰劑組為3%。索拉非尼組和安慰劑組均未報告CTCAE4級低磷血癥病例([1mg/dL)。低磷血癥和索拉非尼之間的病因關系尚不清楚。索拉非尼組CTCAE級和4級淋巴細胞減少癥的發生率為65438±03%，安慰劑組為7%。索拉非尼組中性粒細胞減少癥的發生率為5%，安慰劑組為2%。索拉非尼組的貧血發生率為2%，安慰劑組為4%。索拉非尼組血小板減少的發生率為65438±0%，安慰劑組為0%。肝細胞癌患者的異常實驗室檢查(試驗100554):索拉非尼組脂肪酶升高的發生率為40%，安慰劑組為37%。兩組均有9%的患者出現CTCAE？3級或4級脂肪酶增加。索拉非尼組澱粉酶升高的發生率為34%，安慰劑組為29%。據報道，兩組中均有2%的患者CT CAE級或4級澱粉酶升高。在許多情況下，脂肪酶和澱粉酶的升高是短暫的，大多數情況下不會中斷索拉非尼治療。在服用索拉非尼的297名患者中，1名患者出現胰腺炎(CT CAE級)。低磷血癥是實驗室檢查中常見的異常。索拉非尼組的發病率為35%，安慰劑組的發病率為11%。CTCAE？索拉非尼組3級磷血癥(1-2mg/dL)的發生率為11%。安慰劑組的發病率為2%。安慰劑組報告了1例CTCAE級低磷血癥([1 mg/dL)。低磷血癥和索拉非尼之間的病因關系尚不清楚。在實驗組和對照組之間，肝功能試驗指標的增加是相似的。索拉非尼組AST(天冬氨酸轉氨酶)升高的發生率為94%，安慰劑組為91%。CT CAE級或4級AST升高的發生率在索拉非尼組為65，438±06%，在安慰劑組為65，438±07%。索拉非尼組ALT(丙氨酸氨基轉移酶)升高的發生率為69%，安慰劑組為68%。CTCAE？索拉非尼組3級或4級ALT升高的發生率為3%，安慰劑組為8%。索拉非尼組膽紅素升高的發生率為47%，安慰劑組為45%。索拉非尼組CT CAE級或4級膽紅素升高的發生率為10%，安慰劑組為11%。索拉非尼組血清白蛋白下降的發生率為59%，安慰劑組為47%。兩組中CT CAE級或4級的血清白蛋白均無下降。索拉非尼組和安慰劑組堿性磷酸酶升高的發生率分別為82.2%和82.5%。CTCAE？索拉非尼組3級堿性磷酸酶升高的發生率為6.2%，安慰劑組為8.2%。兩組均未觀察到CT CAE級堿性磷酸酶升高。索拉非尼組INR升高的發生率為42%，安慰劑組為34%。索拉非尼組CT CAE級INR升高的發生率為4%,安慰劑組為2%。兩組的CT CAE級INR均無增加。索拉非尼組淋巴細胞減少的發生率為47%，安慰劑組為42%。兩組CT CAE中3或4級淋巴細胞減少的發生率均為6%。索拉非尼組中性粒細胞減少癥的發生率為11%，安慰劑組為14%。兩組中CT CAE級或4級的中性粒細胞減少癥的發生率為65438±0%。索拉非尼組的貧血發生率為59%，安慰劑組為64%。兩組CT CAE級或4級貧血發生率均為3%。索拉非尼組血小板減少癥的發生率為46%，安慰劑組為41%。據報告，索拉非尼組CT CAE級或4級血小板減少癥的發生率為4%,安慰劑組低於1%。亞洲安全性數據:試驗11515是壹項在日本進行的索拉非尼治療晚期腎細胞癌的非隨機、非對照、開放性II期臨床研究。* * *至少接受過壹次索拉非尼治療的患者有131人。與歐美的重點臨床研究相比，試驗中報告的藥物相關不良事件相似。最常見的有:脂肪酶升高(56.5%)、脫發(38.9%)、澱粉酶升高(38.2%)、皮疹/脫屑(37.4%)和腹瀉(33.6%)。試驗11559是壹項關於索拉非尼治療亞洲(包括中國大陸和臺灣省)晚期腎癌的多中心、非隨機III期臨床研究。在39例接受過至少壹次索拉非尼治療的患者中，36例(92.3%)出現了藥物相關不良事件，常見的不良事件為手足皮膚反應(64.65438±0%)、脫發(35.9%)、腹瀉(28.2%)和疼痛(23.65438±0%)。表5列出了發生率至少為5%且≥3的藥物相關不良事件。在所有接受治療的患者中，10名患者* * *發生了16起嚴重不良事件(SAE)，其中3名患者的5起事件被研究者和拜耳總部判定與研究藥物有關，但嚴重程度≤CT CAE 3級。表5:試驗11559中≥3的藥物相關不良事件發生率至少為5%。試驗11849是壹項索拉非尼治療亞洲(包括中國大陸、臺灣省和南韓)晚期肝細胞癌的國際多中心、隨機、安慰劑對照III期臨床試驗。在所有至少接受壹次索拉非尼治療的149名患者中，121名患者(81.2%)出現了藥物相關不良事件。除了惡心和嘔吐，研究人員判斷索拉非尼組的藥物相關不良事件發生率明顯高於安慰劑組。索拉非尼組最常見的5種藥物不良反應為:手足皮膚反應(44.3%)、脫發(24.2%)、腹瀉(22.8%)、皮疹(18.8%)和乏力(18.8%)。表6列出了研究中觀察到的發生率≥5%的藥物相關不良反應。表6:截至3月11849，嚴重不良事件95例，安慰劑組32例(42.7%)，索拉非尼組63例(42.3%)。其中嚴重不良事件20例，安慰劑組1例(1.3%)，索拉非尼組19例(12.7%)。除2例上消化道出血(4級)和1例肺炎(5級)外，所有與索拉非尼相關的嚴重不良事件均≤CTCAE？三級。表7顯示了與索拉非尼相關的嚴重不良事件。表7:試驗11849中任何治療組至少1%患者在治療期間的嚴重不良事件發生率。