LTP是1966年泰耶·勒莫在兔海馬體中發現的，壹直以來是研究的熱門主題。許多現代的LTP研究試圖更好地了解其生物學基本原理，而其他壹些研究則以探索LTP和行為學習之間的因果關系為目標。還有壹些則試圖開發通過提高LTP改善學習和記憶的方法，不管是采用藥物手段還是其他手段。LTP還是臨床研究的主題，比如在阿茲海默病和成癮醫學領域。
中文名
長時程增強作用
外文名
Long-term potentiation
簡稱
LTP
發生部位
兩個神經元信號傳輸中
快速
導航
種類性質與行為記憶的關聯臨床意義
研究史
早期學習理論
19世紀神經生理學家聖地亞哥·拉蒙-卡哈爾提出，記憶可能是存儲在突觸——連接神經元、以允許它們之間互相交流的節點之中。
在19世紀末，科學家們普遍認為成人大腦的神經元的數量（約1000億個[1]）不會隨年齡增長而顯著增加，故而神經生物學家壹般都相信記憶並非由新的神經元產生所造成。 由於這種認識，記憶如何在沒有新神經元形成時產生，就成為壹個有待解決的問題。
西班牙神經解剖學家聖地亞哥·拉蒙-卡哈爾是最早認識到學習機制並不需要形成新神經元的科學家之壹。在他於1894年在倫敦皇家內科醫學院發表的演講中，他提出，記憶可能是由加強現有神經元之間的聯系、從而提高它們溝通的有效性而形成的。[2]唐納德·赫布在1949年提出的理論中呼應了卡哈爾的思想，進壹步提出細胞可能通過構建新的連接或經歷代謝變化而提高它們的溝通能力。
讓我們假設，反射活動的持續或重復（“跟蹤”）往往誘發持久的細胞變化，加諸其穩定性之上....當細胞A的壹個軸突距細胞B足夠近，能夠反復或持續的向其發射電信號，壹些生長過程或代謝變化就會使得至少壹個細胞——比如細胞A的效率，得到增強。
雖然這些記憶形成的理論現在已是常識，但當時卻是超前的：19世紀末和20世紀初的神經科學家和心理學家，並沒有必要的神經電生理學技術來闡明動物學習的生物學基礎。這些技術直到20世紀後半葉才出現，長時程增強作用就是在這個時候才發現的。
發現
LTP最初是在兔海馬體中發現的。在人類中，海馬體位於顳葉中間。圖中最上面是額葉，最下面是枕葉。
LTP是由泰耶·勒莫1966年首次在挪威奧斯陸佩爾·安德森的實驗室中觀察到的。在那兒勒莫對經過麻醉的兔進行了壹系列神經生理學實驗，以研究海馬體在短期記憶中的作用。
勒莫的實驗聚焦於神經節點、或突觸，從穿通纖維到齒狀回。勒莫通過刺激穿通通路的突觸前纖維和記錄齒狀回突觸後細胞的反應來進行這些實驗。正如預期的那樣，單脈沖電信號刺激穿通通路纖維引發了齒狀回細胞的興奮性突觸後電位（excitatory postsynaptic potential，EPSP）。勒莫意外的觀察到，當他對突觸前纖維施加高頻度刺激時，突觸後細胞對這些單脈沖刺激的反應會增強很長壹段時間。當這壹系列刺激被接受後，後續的單脈沖刺激會在突觸後細胞群中激發增強、延長了的EPSP。這種現象——即高頻刺激可引發突觸後細胞的持久增強反應——最初被稱為“持久增強作用”（long-lasting potentiation）。
蒂莫西·布利斯1968年加入了安德森的實驗室，與勒莫合作，二人在1973年發表了第壹篇關於海馬體長時程增強作用的論文。布利斯和托尼·加德納-梅德溫在同壹期刊物中發表了在清醒動物身上觀察到嘗試成增強效應的類似報告。1975年，道格拉斯和戈達德提出將“長時程增強”作為持久增強作用的新名稱。安德森建議發現者采納這個新名詞，也許是因為其縮寫“LTP”更容易發音。
模型與理論
LTP的物理和生物學機制仍未得到透徹的闡明，但已經發展了壹些成功的模型。樹突棘是樹突上突出的壹種結構，隨著時間的流逝不斷的伸出、收回，對它的研究顯示，棘電阻與有效樹突強度存在某種關系，因為它們與細胞內鈣瞬變均相關。20世紀80年代發展出了壹些新的數學模型，比如BCM理論，探討了細胞內鈣離子與NMDA受體電壓門控離子通道的關系，從生物學上和實驗驗證上都修正了經典的、未經實驗驗證的赫布學習模型。還有壹些人提出重新安排或統壹受體調節、LTP、突觸強度之間的關系。
種類
雖然LTP最初是在兔海馬體中發現的，但後來在其他神經結構——比如大腦皮質、小腦、杏仁核等組織中都發現了這種現象。羅伯特·馬倫卡，壹個著名的LTP研究者，認為LTP甚至可能發生在所有哺乳動物大腦中的興奮性突觸。
不同的大腦區域表現出不同形式的LTP。神經元之間的特殊LTP類型取決於多項因素。其中壹個因素觀察LTP時被觀察者的年齡。例如，未成熟海馬體中LTP的分子機制不同於那些成熟海馬體LTP的機制。壹個特定的細胞所使用的信號轉導通路與LTP的特定類型有關。例如，壹些海馬體的LTP類型取決於NMDA受體，其他壹些類型則可能取決於代謝型谷氨酸受體（mGluR），還有壹些則取決於其他分子。大腦中信號通路的這些於LTP關聯的不同類型，以及各種通路在腦中的廣泛分布，決定了不同的神經元間的LTP部分取決於觀察到它的解剖部位。例如，海馬體謝弗側支通路中的LTP是NMDA受體依賴型，而苔蘚纖維通路中的LTP則不依賴NMDA受體。
誘導LTP所需的突觸前和突觸後活動是LTP分類的又壹標準。廣義上講，LTP可以分為成赫布機制、非赫布機制和反赫布機制。這些名詞借自赫布的假設，總而言之就是“互相發射電信號的細胞連接在壹起”。誘導赫布型LTP需要突觸前和突觸後同步去極化。非赫布型LTP則不需要突觸前和突觸後同時去極化，海馬體苔蘚纖維通路中的LTP就是壹個例子。反赫布型LTP是非赫布型LTP的壹種特殊類別，誘導它要求同步的突觸前去極化和相應的突觸後超極化。
由於其組織可見、LTP誘導容易操作，海馬體CA1區已成為研究哺乳動物LTP的典型位點。特別是成熟海馬體CA1區NMDA受體依賴型LTP是LTP中研究的最多的類型，也是本條目的重點。
性質
NMDA受體依賴型LTP具有幾個特性，包括輸入專壹性、關聯性、協同性和持久性。
輸入專壹性
壹個突觸的LTP壹經誘導，不會擴散到其他突觸，因而LTP具有輸入專壹性。LTP傳播到那些依據關聯性和協同性法則所規定的突觸。但是，LTP的輸入專壹性法則在短距離內不壹定特別精確。弗雷和莫裏斯在1997年提出了壹種解釋輸入專壹性的假說，即突觸標識和捕獲假說。
關聯性
關聯性是指，當壹條通路的弱刺激尚不足以誘導LTP時，另壹通路的強刺激會同時誘導兩條通路的LTP。
協同性
LTP可由強烈的強直刺激激發突觸的單壹通路，或通過許多較弱的刺激協作引發。當壹條通向突觸的路徑受到弱刺激，它產生的突觸後去極化不足以誘導LTP。與此相反，當微弱的刺激施加到許多通路，而這些通路均匯聚到壹片單壹的突觸後膜時，產生個別性突觸後去極化可以***同突觸後細胞去極化，足以誘導LTP的合作。突觸標識可能是關聯性與協同性的***同基礎。布魯斯·麥克諾頓認為，關聯性和協同性之間的差別僅僅是語義上的。
持久性
LTP的作用時間是持久的，可以持續幾分鐘乃至幾個月。這是它與其他突觸可塑性的根本區別。
前期
維持
由於誘導LTP需要短期的激發鈣調蛋白激酶Ⅱ和蛋白激酶C，維持E-LTP（LTP的早期形式）的壹個特點就是這些酶的持續活動。在這壹階段，與鈣不相聯系的ζ型蛋白激酶C，會自發的活躍起來。最終它們就能引發磷酸化事件，這是E-LTP所必須的。