六合區歷在距今約壹萬年前就有原始氏族村落，遠在五、六千年前的新石器時代六合沿江滁河沿線就有了人類活動的原始村落。古老文明的六合，2000多年前就見諸史端。
六合古稱棠邑，後因境內有六合山而易名六合，最早見公元前559年（周靈王十三年）於《左氏春秋》。古之六合，即棠邑範圍包括今天的六合區全部，南京市浦口區大部分，安徽省滁州市大部分，隋開皇年間才改為的“六合”，因其境內有六峰連綿，蔚為壯雄，可惜之六峰，遺在今浦口。
春秋戰國時期，棠邑先屬楚，後屬吳，再屬越，至公元前334年復歸於楚，為吳楚交界吳國的重鎮。
秦始皇二十六年（前221年），始置棠邑縣，屬九江郡。
楚漢相爭，棠邑縣初屬楚。漢王三年（前204年）楚九江王英布以其地歸漢。
漢，高帝六年（前201）封陳嬰棠邑侯，為棠邑侯國，武帝元狩六年（前117年），改名，棠邑稱堂邑。元鼎元年（前116年），堂邑侯國除，復為堂邑縣，屬臨淮郡。東漢建武年，改屬徐州廣陵郡。
三國，廣陵郡先屬魏，至吳赤烏十三年（250年），歸吳。堂邑縣遂屬孫吳廣陵郡。
晉太康元年（280年），以堂邑屬徐州臨淮郡，元康七年（297年），置堂邑郡於堂邑縣，隸揚州。東晉，成康四年（338年）江淮亂，百姓南渡，僑置堂邑郡於江南建康，而本郡不廢（壹說遷堂邑郡僑治於建康，此從《通鑒》註：“實郡在江北者有堂邑”；《萬歷應天府誌》：“僑置堂邑於此而本郡未廢）。隆安元年（397年），中原亂，秦地之民南流，寄居堂地，改堂邑郡為秦郡以統之，置秦縣；於秦郡置尉氏縣以安尉氏（今河南尉氏縣）流民，置義成縣以安義成（今安徽懷遠東北）流民。秦郡及秦、尉氏、義成3縣均僑置，並在今六合縣境，有實土。
南北朝時期，劉宋永初元年（420年）以秦郡屬南豫州（僑州）；元嘉八年（431年）屬南兗州（僑州）。元嘉二千七年（450年），北魏占秦郡，改置秦州及橫山縣，元嘉二十八年，宋收復失地，廢秦州，復為秦郡。
南齊建元元年（479年），析秦郡置齊郡，治瓜步（瓜埠），屬青州。永明元年（483年），並秦郡入齊郡，將齊初恢復的堂邑縣又並入尉氏縣；永明二年以尉氏改屬新昌郡。梁天監元年（502年），廢齊郡復為秦郡，分尉氏縣為堂邑、尉氏2縣，太清三年（549年），侯景襲秦郡，改郡為西兗州。陳永定元年（557年）改復江北失地，恢復秦郡，堂邑、尉氏屬之。太建五年（573年），北齊再取秦郡，置秦州瓦梁郡，隨即為陳所收復，仍設秦郡；十年，改秦郡為義州，旋罷。北周於公元579年南下占領秦郡，改秦郡為方州，置六合郡，又置方山縣，屬方州。方州治於方山。
隋開皇元年（581年），廢六合郡，以所領各縣屬方州。開皇四年，廢尉氏、堂邑、方山3縣，並置為六合縣，屬方州。大業元年（605年）廢方州，六合縣屬揚州江都郡。 大業十二年（616年），杜伏威、輔公柘江淮起義軍占領六合。六合襟江控淮，直通冀魯，屏障南京，歷來為兵家必爭之地，無論南北紛爭，還是東進西擊，均是戰爭的交匯點，人口的積聚和集市的繁榮，使六合成為大江南北陸路運輸的要道。
唐武德二年（619年），杜伏威降唐，六合遂為唐有。五年，定六合為緊縣，屬南兗州；七年，改屬方州。貞觀元年（627年），廢方州，六合屬淮南道揚州。廣明元年（880年），黃巢義軍占有六合。
南唐，升元元年（937年）定都江寧府（今南京），以六合縣屬江寧府，保大六年（948年）改六合為雄州。
後周顯德五年（958年）占南唐江淮地，廢雄州，復置六合縣，屬揚州。
宋建隆元年（960年），六合屬淮南道揚州。至道二年（996年），屬建安軍。祥符六年（1013年）改建安軍為真州，六合屬之。大觀元年（1107年），升六合為望縣，政和七年（1117年），屬儀真郡。南宋初，儀真郡復為真州，六合屬之。
元初，六合縣屬揚州。至元十四年（1277年），屬揚州路。二十壹年（1284年），屬真州路真州（今儀征）。
明洪武二十二年（1389年），六合由揚州府改屬應天府。
清順治二年（1645年），改應天府為江寧府。六合屬江寧府。太平天國於1853年定都天京後，以六合縣屬天京省江寧郡。1858年，太平軍攻克六合縣城，改屬天浦省。清同治三年（1864年）清軍攻陷天京，六合縣復屬江寧府。
民國元年（1912年）廢府，六合縣屬江蘇省。1914年屬江蘇省金陵道。 1927年廢道，屬江蘇省。 1934年，六合縣屬江蘇省第十行政督察區。
抗日戰爭時期，六合縣境內3方政權轄區交錯，變遷頻繁。1937年12月15日，日軍侵占六合縣城。次年3月撤出，12月7日再占縣城。偽政權先為維持會，後為偽縣府，以六合縣隸屬偽江蘇省政府，日偽占有縣城及主要集鎮。民國縣政府撤至縣境邊地，仍以六合縣隸屬江蘇省第五行政督察區（駐江都）。
1939年6月，新四軍挺進六合，控制大片農村地區，建立抗日民主政權。
1940年4月，六合縣抗日民主政府成立於竹鎮。
1941年7月至9月，中***路東區黨委決定，將六合縣八百區改建為直二區，東王廟區改直四區，東溝區改直三區，均為縣級行政區。
1942年10月，以直二、直四2區合並建立冶山縣。（直三區劃歸儀征縣抗日民主政權管轄）。
1943年2月，以六合縣與安徽省境來六縣抗日根據地合並，建為來六縣（領導機關稱來六縣辦事處）。以冶山縣與儀征縣合並，建為東南縣（領導機關稱東南縣辦事處）。9月，成立中***浦（口）六（合）工委，兼為縣級政權機構，在今六合境內轄有南圩、王子、滁河3個區，壹年後建為六合縣。
1944年9月，撤銷東南縣，復建冶山縣；改浦六工委為六合縣建制，今六合縣境成立3個抗日民主縣政權，來安縣轄縣境西部，冶山縣轄東部，六合縣轄縣城以南沿江壹帶。3縣均隸屬路東專員公署領導。
1945年6月，撤銷六合縣建制，並入冶山縣。8月15日，改冶山縣為六合縣，仍屬路東專員公署。1945年8月20日，新四軍攻克仍由日偽盤踞的六合縣城，以六合縣城為縣抗日民主政府駐地。至1946年1月9日，撤至冶山壹帶。民國六合縣政府返回六合縣城。其後，以六合縣屬江蘇省第十行政督察區（由第五行政督察區劃出江浦、六合、儀征3縣成立）。
1948年3月，人民解放軍南下，進入六合縣境，4月，建東南縣；5月，建來六縣；7月，建盱嘉來六縣。11月，撤東南縣、盱嘉來六縣建制，復建六合縣，隸屬皖北行政區滁縣專區。
1949年1月25日，六合縣城解放。4月21日，人民解放軍攻克劃子口，六合縣全境解放。
1949年4月23日南京市解放，定格為直轄市，下設第十二區（是後來的南京市大廠區），六合屬蘇北行政區揚州分區。12月劃回南京市。
1950年1月，屬蘇北泰州分區。4月泰州分區改泰州專區，六合縣仍屬之。
1952年11月，泰州專區改為揚州專區，六合屬之。
1953年，撤銷南京市第十二區，設立大廠鎮。
1956年2月改屬鎮江專區，12月改屬揚州專區。
1958年，撤銷南京市大廠鎮，並入浦口區
1958年6月，劃六合縣復屬南京市。1962年5月，劃屬揚州專區。
1966年3月15日，成立六合專區，治六城鎮；六合縣屬六合專區。
1971年撤銷六合專區，六合縣屬揚州專區。
1975年11月，六合縣再次劃回南京市。
1980年4月26日設立南京市大廠區。
2000年3月，六合縣原六城鎮、靈巖鎮、龍池鄉合並成立雄州鎮，鎮域面積112.3平方公裏，轄25個行政村，10個社區居民委員會，人口13.8萬，是六合縣委、縣政府所在地。
2002年4月，經國務院批準，撤銷南京市原六合縣與原大廠區合並成立新的六合區，六合區轄5個街道（原大廠區所轄） 、14個鎮（原六合縣所轄）、1個省級經濟開發區，土地面積1500平方公裏。
2007年，經江蘇省省政府批復，同意撤銷南京市六合區雄州鎮，以其原轄荷花、鳳凰、方州、天壹、泰山、觀滁、龍津、古棠、靈巖、紫霞、冶浦11個居委會及龍虎營、山西、山北、西陳、紅星、錢倉、橋西、驍營、高余9個村委會範圍設立雄州街道辦事處。行政區劃調整後，雄州街道辦事處面積70.3平方公裏，人口11.5萬人，管理11個居委會、9個村委會；同意撤銷南京市六合區新集鎮，以其原轄新集居委會和頭橋、三汊灣、路咼、劉林、白酒、朱營6個村委會以及原雄州鎮所轄龍池、蔣灣、毛許、七裏橋4個居委會和沿河、李姚、四柳、張營、槽坊、風雷6個村委會範圍設立龍池街道辦事處；將原新集鎮所轄接待寺居委會和長城、前程、官塘河3個村委會劃歸葛塘街道辦事處管理。行政區劃調整後，龍池街道辦事處面積90平方公裏，人口6萬人，管理5個居委會、12個村委會；葛塘街道辦事處面積50平方公裏，人口4.7萬人，管理7個居委會、3個村委會。
2010年1月，經江蘇省省政府批復，同意撤銷六合區八百橋鎮，以其原轄區域設立金牛湖街道辦事處。街道辦事處駐六合區茉莉花路99號，管理3個居委會，14個村委會；同意撤銷六合區程橋鎮，以其原轄區域設立程橋街道辦事處。街道辦事處駐六合區編鐘路88號，管理2個居委會，11個村委會；同意撤銷六合區橫梁鎮，以其原轄區域設立橫梁街道辦事處。街道辦事處駐六合區山東路69號，管理5個居委會，4個村委會。
2012年8月，經南京市市政府批復，六合區的街鎮行政區劃調整如下：將雄州街道與瓜埠鎮合並為新的雄州街道，駐地為原雄州街道；卸甲甸街道、西廠門街道、山潘街道合並為大廠街道，駐地為原西廠門街道；橫梁街道與新篁鎮合並為新的橫梁街道，駐地為原橫梁街道；長蘆街道與玉帶鎮合並為新的長蘆街道，駐地為原玉帶鎮；龍袍鎮與東溝鎮合並為新的龍袍街道，駐地為原龍袍鎮；馬集鎮與馬鞍鎮合並為新的馬鞍街道，駐地為原馬集鎮。本次行政區劃調整後，六合***轄雄州、金牛湖、橫梁、程橋、龍池、龍袍、馬鞍、大廠、長蘆、葛塘10個街道辦事處和竹鎮、冶山兩個鎮，形成六合區的12個街鎮格局。
2014年，江蘇省政府同意撤銷六合區冶山鎮，以其原行政區域設立六合區冶山街道辦事處。 關於讀音 關於“六合”的正確讀法應該是“liùhé”。在地名記載中，六合，古稱棠邑，隋開皇4年（584年），因境內有定山（此山後改名六合山），定山有六峰，即寒山峰、鄧子峰、石人峰、芙蓉峰、妙高峰、雙雞峰，因六峰是環合的，因此改名為六合。六合壹度念‘lùhe’，2005年，經中國社科院語言文字工作會正音，通讀為‘liùhé’。（詳見最新版《新華字典》和《現代漢語詞典》）