崇禎十七年（1644年），明朝滅亡，滿洲貴州貴族入關統治全國。八大山人那時十九歲，不久父親去世，內心極度憂郁、悲憤，他便假裝聾啞，隱姓埋名遁跡空門，潛居山野，以保存自己。八大山人的畫幅上常常可以看到壹種奇特的簽押，仿佛象壹鶴形符號，其實是以“三月十九”四字組成，借以寄托懷念故國的深情（甲申三月十九日是明朝滅亡的日子）。
順治五年（1648年），他妻子亡故，八大山人便奉母帶弟“出家”，至奉新縣耕香寺，剃發為僧，自此改名雪個。二十四歲時，更號個山和個山驢。順治十年（1653年），八大山人二十八歲時，又迎母至新建縣洪崖寺，在耕庵老人處受戒稱宗師，住山講經，隨從學法的壹百多人。有人考證，八大山人從二十八歲到三十六，曾帶著母親和弟弟住在南昌市撫州門（進賢門）外繩金塔附近。當時此地茶室酒肆甚多，是勞動人民聚居之處。八大山人生活清貧，蓬頭垢面，徜徉於此。常喜飲酒，但不滿升，動輒酒醉。醉時，大筆揮毫，壹揮十多幅，山僧、貧士、屠夫、沽兒，向其索畫，有求必應，慷慨相贈。
八大山人三十六歲時，想“覓壹個自在場頭”，找到南昌城郊十五裏的天寧觀。就在這壹年，他改建天寧觀，並更名為“青雲圃”。“青雲”兩字原是根據道家神話“昌純陽駕青雲來降”的意思。並有用“飛劍插地，植桂樹規定舊基”的說法，這也是亥處現存唐桂的由來。清嘉慶二十年（1815年），狀元戴均元將“圃”改為“譜”，以示“青雲”傳譜，有牒可據，從此改稱“青雲譜”。
青雲譜原是壹處歷史悠久的道院。相傳在二千五百多年前，周靈王太子晉（字子喬）到此開基煉丹，創建道場，“煉丹成仙”。西漢時南昌縣尉梅福棄官隱居於此，後建梅仙祠。晉朝許遜治水也在此開辟道場，始創“凈明宗教”，易名為“太極觀”，從此正式形成道統，屬凈明道派。唐太和五年（831年），刺史周遜又易名為“太乙觀”。宋至和二年（1055年），又敕賜名為天寧觀。清順治十八年（1661年），八大山人前來訪求先賢遺跡，很賞識這裏的山川風景，於是在原有道院基礎上進行重建，並改名為“青雲圃”。從此，八大山人便成了青雲圃的開山祖師。後人還建立了“正開山祖道朗號良月文號八大山人朱真人”功德堂的牌位。
八大從山人三十六歲至三十八歲時，往返於南昌城與青雲譜之間，青雲譜的重建由其弟朱道明主持。八大山人正式定居青雲譜，約在三十九歲以後至六十二歲。他苦心孤詣經營這所道院，歷時二十多年。八大山人在度過了十三年的佛教徒生涯後，又成了壹所道院的開山祖師。他的亦僧亦道的生活，主要不在於宗教信仰，而是為了逃避清朝滿洲貴族對明朝宗室的政治迫害，借以隱蔽和保存自己。
八大山人六十歲時開始用“八大山人”署名題詩作畫，他在署款時，常把“八大山人”四字連綴起來，仿佛象“哭之”、“笑之”字樣，以寄托他哭笑皆非的痛苦心情。其弟朱道明，字秋月，也是壹位畫家，風格與乃兄相近，而且還要粗獷豪放。他的書畫署名為牛石慧，把這三個字草書連寫起來，很象“生不拜君”四字，表示了對滿清王朝誓不屈服的心情。他們兩兄弟署名的開頭，把個朱字拆開，壹個用“牛”字，壹個用“八”字。這樣隱姓埋名，可謂用心良苦。
八大山人晚年常住在南昌城內北竺寺、普賢寺等地。僧友淡雪為北竺寺方丈，與八大山人交誼很深。淡雪亦善書法，性格倔強，後來因觸怒了新建縣令方峨，說他“狂大無狀”、被抓進監獄，死在獄中。淡雪死後，北竺寺不久被毀。這段時間，八大山人外出雲遊，訪友作畫，畫作頗多，這是八大山人創作旺盛時期。最後在南昌城郊潮王洲上，搭蓋了壹所草房，題名為“歌草堂”。當時詩人葉舟曾作《八大山人》詩壹首，描寫他在這裏的生活情況，詩文如下：
“壹室（）歌處，蕭蕭滿席塵，蓬蒿叢戶暗，詩畫入禪真，遺世逃名誌，殘山剩水身，專門舊業在，零落種瓜人。”
八大山人就是在這所草屋中度過了他孤寂、貧困的晚年，直至去世。壹說八大山人葬於南昌城郊窯灣了英家山，但解放後遷墓時，僅見壹些朽木鐵釘，未見骸骨，可能是他的衣冠（）。牛石慧墓在青雲譜南將軍嶺，墓中有骨灰壹罐，解放後亦遷葬於青雲譜內吐珠山。另據《新建縣誌》《西山誌》載：八大山人墓在縣西北三十裏即今西山璜溪公社的猴嶺壹帶。墓葬確在何處，已難查考了。
八大山人為清初“四大畫僧”（朱耷、石濤、石（）、漸江）之壹，以大筆水黑寫意畫著稱，尤以花鳥畫見長。他的繪畫能取法自然，又獨創新意；師法古人，又不泥於古法；筆墨簡練，以少勝多。他懷著國破家亡的痛苦心情，借花鳥、木竹、山水來抒發對滿洲貴族統治者的不滿和憤慨，表現他那倔強傲岸的性格。因此他畫的是鼓腹的鳥、瞪眼的魚；或是殘山剩水、老樹枯枝；或是昂首挺胸的獸類，振翅即飛的孤鳥；或是幹枯的池塘、挺立的殘荷，而其中又有活潑的遊魚、生動的花朵。借此比喻自己，象征人生，達到了筆簡形具，形神兼備的境界，充分運用了中國繪畫藝術的特有傳統手法。名畫家鄭板橋在題八大山人的畫時稱贊說：“橫塗豎抹千千幅，墨點無多淚點多。”
據說八大山人曾有題畫詩數卷，秘藏篋中，不令人見。但從留傳下來的題畫詩來看，多半用隱晦的手法，蘊藏著對故國的懷念，對滿洲貴族及其奴才的譏諷。如他的《孔雀圖》題詩寫道：
“孔雀明花雨竹屏，竹稍強半墨生成；
如何了得論三耳，恰是逢春坐二更。”
這幅畫的上半部為石壁，石壁底部有低垂的幾片竹葉和兩朵將要雕零的牡丹花；下半部是壹塊上大下尖顯得很不穩定的光滑大石，石上蹲著兩只造型醜陋的孔雀，孔雀尾部拖著三根殘破羽毛。這是以孔雀來譏諷那些降清的明朝文武官僚向清朝主子屈膝求榮的醜態，他們戴著有三眼花翎的烏紗帽，好比壹班長著三只耳朵的奴才。他們二更就去等候皇帝五更上朝。但是這對孔雀卻蹲在壹塊光滑而不穩的石頭上，好比清朝政權有隨時垮臺的可能。八大山人用這些寓意深刻的畫和隱晦的詩，配合默契，極盡諷刺之能事。他的花鳥畫，實際就是政治諷刺畫，畫中有詩，畫外有意，章法奇特，這也是歷來為人們所稱道和欣賞的地方。
八大山人的書法藝術和篆刻圖章，也有他獨特的風格。他努力吸收了歷代書法家的優秀傳統，創造了壹種以禿筆書寫的秀健挺拔、瀟灑豪邁的藝術風格。他也是我國書法大師。他的篆刻圖章，形體古樸，刻劃勁拔，含意幽奧，別具壹格。
八大山人的繪畫藝術，對我國畫壇影響很大，三百多年來，著名的大筆寫意派畫家，都或多或少受了他的影響，如清代乾隆年間的“揚州八怪”，清末的吳昌碩，近代的齊白石等。八大山人不愧為我國古代畫家中的巨匠，是元明以來寫意派畫家中的大師。