紮克伯格讀高中的時候，就已經在家附近的仁慈學院上課了。紮克伯格非常喜歡編程，尤其是通訊工具和遊戲。他還開發了壹個名為ZuckNet的軟件程序，可以讓他的父親在家與牙醫辦公室進行交流。這套系統甚至可以算是後來美國在線實時通訊軟件的原始版本。根據作家何塞·安東尼奧·巴爾加斯的說法，“紮克伯格創造了兒童電腦遊戲。”
在高中時，紮克伯格創建了壹個名為Synapse Media Player的音樂程序，並利用人工智能來學習用戶聽音樂的習慣，該程序被發布在Slashdot上，並被PC雜誌的五星評為三顆星。微軟和AOL當時都想招募和培養紮克伯格，但紮克伯格仍然選擇在2002年9月進入哈佛大學。在哈佛時代，巴爾加斯說紮克伯格被稱為“壹個編程制作人”。他跟隨猶太人阿爾法·επ學習心理學和計算科學。
二年級的時候，他開發了壹個叫CourseMatch的程序，這個程序可以讓用戶根據其他學生選課的邏輯來參考選課。壹段時間後，他開發了另壹個名為Facemash的程序，允許學生從壹堆照片中選擇最好看的人。根據紮克伯格的室友Arie Hasit的說法，他這樣做只是為了好玩。哈斯特解釋說:“他有幾本書叫《臉書》，裏面有學生的名字和照片。壹開始他創建了壹個網站，放了幾張照片，兩張男生的照片，兩張女生的照片。遊客可以選擇哪個最“辣”，根據投票結果進行排名。"
大賽持續了壹個周末，但是到了周壹早上，就被學校關閉了，因為哈佛的服務器被淹沒了，所以不允許學生進入網站。此外，不少學生也反映自己的照片被擅自使用。紮克伯格為此公開道歉，並在校報上公開表示“這是壹個不恰當的舉動。”
然而，紮克伯格來自這個有趣的網站，並已被學生要求開發壹個帶有照片和通信細節的校園網站。據哈西特回憶，馬克聽到這個消息後非常高興，決定如果學校不做，他就去做，他要建壹個比學校更好的站。馬克·紮克伯格成為世界上最年輕的億萬富翁後，仍然住在租來的壹居室公寓裏，地上有壹張床墊、兩把椅子和壹張桌子。他的早餐通常是壹碗麥片。每天，他步行或騎自行車去上班。他的名氣也讓媒體開始關心他的情史。據說他有壹個還在哈佛讀書的女朋友。他承認給女朋友做了晚飯，結果不盡如人意。
美國的八卦私人網站在2007年上傳了壹段視頻。記者拍到紮克伯格和壹名亞裔女子走出餐廳，壹起乘車離開。後來經查證，女主角是紮克伯格的女友普莉希婭·陳(Prisia Chen)。
曾登上《《新聞周刊》》封面的紮克伯格在接受采訪時依然穿著休閑的t恤和休閑鞋。甚至在2007年的壹次科技論壇上，他翹著二郎腿露出虎牙，還穿著阿迪達斯的拖鞋炫耀自己的腳。
在紮克伯格的字典裏，有壹些詞:透明、信任、聯系和分享。紮克伯格在臉書的個人頁面上描述了他的興趣:開放，創造東西來幫助人們相互聯系並分享對他們來說重要的東西，革命，信息流和極簡主義。他說:“壹個透明度高的世界將會組織得更好，也更公平。”2004年2月，哈佛大學計算機和心理學專業大二學生紮克伯格突發奇想，建立了壹個網站，作為哈佛大學學生相互交流的平臺。紮克伯格只用了大約壹周的時間就建立了這個名為臉書的網站。
沒想到，網站壹打開就轟動了。幾周內，超過壹半的哈佛本科生註冊加入會員，並提供了他們最隱私的個人數據，如姓名、地址、愛好和照片。學生們利用這個免費平臺隨時了解朋友的最新動態，與朋友聊天，尋找新朋友。
如今，它已經成為世界上最重要的社交網站之壹，就連美國總統巴拉克·奧巴馬和英國女王伊麗莎白二世等政治家也成為了臉書的用戶。紮克伯格本人也因為這次成功的創業成為了世界上最年輕的億萬富翁，他也是最積極投身慈善事業的美國富豪之壹。
根據雅虎的估計，到2015年，FaceBook在美國將擁有5250萬註冊用戶，60%的學生和年輕人將使用該網站，遠高於2005年的8%和2013年的18%。雅虎預測，到2015年，臉書的收入有望達到1860億美元，其中大部分來自廣告，網站的廣告收入可能達到654380億美元。2012年，28歲的紮克伯格向慈善機構捐贈了價值4.988億美元的臉書股票。這些股份全部在2013年2月捐贈給矽谷社區基金會，其中18萬股用於教育和健康項目。
2013年9月23日，紮克伯格宣布捐贈6，543.8+億美元，幫助新澤西州紐瓦克市修復學校。這筆捐款創下了美國年輕人向慈善機構捐款的紀錄。外界壹提到紮克伯格，總會拿他和微軟創始人比爾·蓋茨相提並論，因為他們都是從哈佛大學退學，從零開始在互聯網上創業的“壞學生”，從而影響了全世界。
14年2月10日，馬克·紮克伯格和他的華裔妻子普莉希拉·陳登上了《美國慈善紀事報》2013年度慈善榜榜首。2016 4月12日，物理學家斯蒂芬·霍金(stephen hawking)與尤裏·米爾納(yuri milner)和紮克伯格(Zuckerberg)壹起宣布了美國的“突破性觀星”計劃。