在這三種傳染病中，天花對中國歷史的影響最為深遠，不僅在民間肆虐，就連皇親國戚也未能幸免，甚至對清朝的繼承人也產生了影響。
早在清朝和金朝建立之前，方士葛洪在他的著作《肘後備急方》中第壹次詳細描述了天花的癥狀。後來隨著醫學知識的深入，宋元時期很多醫生都可以治療天花，但是到了明代，大部分成年人基本上都有壹定的免疫力，只有兒童發病率更高。所以在明朝以前的朝代，天花雖然時有發生，奪走了壹些生命，但不會對整個社會和政局造成很大影響。也很難從史料中找到人們對天花的恐懼和恐慌。但是天花病毒對清朝的皇帝打擊很大。
清朝有十二個皇帝，其中三個死於天花。分別是皇太極、世祖順治和慈禧同治之子。這三位皇帝的突然去世，對當時的政局影響很大。皇太極在清軍入關前壹年死於天花。順治福臨雖然繼位，但多爾袞獲得實權，引發了清初壹系列政治風波。清末年僅19歲的同治皇帝也死於天花。同治突然去世，雖然沒有權利之爭，但對母親慈禧打擊很大。由於同治沒有子女，慈禧選擇了奕譞的兒子載湉繼承大統，也就是後來的光緒皇帝。由於光緒的特殊地位，慈禧始終大權在握，對近代史產生了非常深遠的影響。
十二位皇帝中，有四分之壹死於天花，而其他的王子、公主、親王則為數眾多，這在歷代王朝中極為罕見。為什麽光是天花就讓清朝皇帝死了這麽多？
歷史學家發現，雖然在明朝以前的史料中很少發現對天花的恐慌和擔憂，但是在明朝的壹些滿族史料和蒙古族史料中，卻記載了很多死於天花的人，甚至影響到了女真和蒙古古人的軍事行動。
是什麽原因呢壹般來說，蒙古人和女真人居住在東北和長城以北，氣候寒冷幹燥。他們的生活方式以遊牧和狩獵為主，與南方漢族接觸不多。所以這些地區很少添加天花病毒，也很少流傳。
但是當蒙古和女真開始大規模進攻南方的漢人，接觸增多，天花進入了他們的生活。根據現代醫學知識，病毒壹旦在以前從未流行過的地區傳播，其後果是非常可怕的。比如中世紀歐洲黑死病盛行，被殖民者感染了天花、梅毒等病毒的印第安人幾乎難逃壹死。
明末努爾哈赤金政權建立後，女真的勢力開始向南發展，與漢人的交往越來越多。努爾哈赤時期雖然沒有發生天花死亡的重大事件，但女真已經意識到了天花傳播的殺傷力。
努爾哈赤死後不久，皇太極繼位。1627年初，後金軍隊對仍屬明朝的益州(今遼寧義縣)發動軍事進攻。前線部隊請求增援，寫道:“不要送走他們，因為他們沒有長痘。”牛痘是當時人們用來稱呼天花的名字，因為患了天花之後，皮膚上會出現痘疹和膿腫。這是目前後金軍隊發現的最早的天花記載，皇太極也同意了這個請求:“萬壹我及時抓到天花，使得沒有得天花的貝勒和蒙古沒有得天花的貝勒都回來了呢？”如果沒有障礙，就去做。“皇太極要求，壹旦天花發生，趕緊把沒有感染的貝勒太子送回去。可見當時天花的流行已經影響到了後金軍隊的軍事行動。
這樣的例子在後來的金軍戰鬥中隨處可見，甚至有人以天花為借口逃避戰爭。皇太極死後，多爾袞當政，派魏王豪格領兵出征。豪格對多爾袞的命令恨之入骨，說:“我沒有得天花，這次跟妳去。難道不是因為我想死嗎？”理由是他沒有天花，霍格有被感染的危險。多爾袞派他去打仗是讓他死嗎？當然後來多爾袞處死了豪格，豪格的這句話也成了他的罪名之壹。
當時晉朝後期政府對天花的防控措施是對患病人群進行隔離隔離。此時，漢朝發明的疫苗接種方法並不為後金政府所知，缺乏有效的防控手段。繼1631至1632之後，晉代又出現了壹次天花大規模流行。據史料記載，“中國人痘多”。瘟疫流行後，金停止了對明邊境的進攻，甚至取消了壹些活動和儀式。1632年底，皇太極的弟弟，四貝勒之壹的莽庫爾臺死了，皇太極連葬禮、掃墓等儀式都不敢參加。盡管皇太極采取了壹切預防措施，最後還是死於天花。
清軍入關之初，漢人增多，患天花的人數與日俱增。清廷為了防止傳染，下令將所有長痘的漢人驅逐到距首都40裏之外。當時很多患天花的人都集中在城南，天災人禍慘不忍睹。
盡管清政府盡最大努力預防天花，但仍然無法阻止這種疾病的傳播。到順治十八年正月初七，年僅24歲的順治皇帝在養心殿死於天花。天花是壹種死亡率高、發病快的病毒。五天前順治今天去北京法源寺看他信任的太監吳剪發出家的儀式(為什麽皇帝自己看？回宮後臥病在床，天花爆發。“我長不起痘痘。”因為宮裏封鎖了消息，人們紛紛猜測，對清朝的好奇和反抗導致了各種捏造的猜測。通常，佛教徒順治因猝死而成為民間僧人，至今仍有不同說法。
順子雖然有八個兒子，但其中四個都英年早逝(壹般認為是天花造成的)，剩下最大的是二兒子，只有9歲。最後，第三個兒子葉璇被選為繼承人，原因很簡單。葉璇曾經得過天花，所以他再也不會為預防天花而頭疼了。