弘光元年（清順治二年，1645）五月，南京失守，福王政權至此結束，陳子龍避地泖濱。有舊友陳洪範時已降清，派人招撫他和夏允彜，夏允彜抗辭答之，陳子龍則避而不見。又有故明參將洪恩炳，與陳子龍“素執弟子禮”，亦降清，自稱“安撫使”路過松江求見，陳子龍亦拒之門外，矢誌堅持抗清立場。閏六月，江南各郡“競起兵為恢復計”，組織義軍，掀起轟轟烈烈的抗清運動。松江府籍的故明官員也同樣在城內募兵抗清。這時，陳子龍與徐孚遠及陳湖義士集眾千余人駐紮陳湖，伺機起兵。夏允彜致書聯絡吳淞副總兵吳誌葵、參將魯之玙率水師三千自吳淞入泖湖，總兵官黃蜚率船千艘、水師二萬人由無錫到此會合。是月初十日，陳子龍設明太祖像誓師起義，原明兩廣總督沈猶龍稱總督兵部尚書，陳子龍稱監軍左給事中，軍號“振武”。陳子龍所集義兵，雖有千余之眾，但“餉無所辦”，且多泖濱漁人，不知紀律，未嘗作戰，甚不堪用，與吳誌葵水師進攻蘇州失敗。黃蜚不聽陳子龍的勸阻，將二萬水師移營黃浦江，因沿途水道狹隘，不利旋轉，單行數十裏，首尾不相應，僅支撐兩月，亦被清軍擊敗。八月三日，松江城陷，沈猶龍等皆陣亡。陳子龍在城西遇清兵，得逃脫，攜家走昆山。夏允彜投水死。
繼而，陳子龍避難青浦縣金澤，最後隱姓埋名入嘉善縣陶莊水月庵，托為禪僧，取名信衷，字瓢粟，號潁川明逸。在此，他與庵僧衍門同研佛學，並完成自撰《年譜》。
弘光元年六月，魯王朱以海監國於紹興。閏六月，唐王朱聿鍵稱號於福州。魯王命陳子龍為兵部尚書，節制七省軍漕；唐王授其兵部左侍郎、左都禦史。
自清軍破揚州以後，吳江進士吳易與同邑舉人孫兆奎等***組“白腰黨”，起兵抗清，聚眾千余，結營太湖，出入無常，連攻嘉善。順治三年（1646）春，又與蘇州清兵戰於吳江汾湖（分湖），大敗清軍，“斬獲過當”。陳子龍向魯王報捷。魯王封吳易為“長興伯”，命陳子龍視師浙、直。五月，陳子龍監臨吳易義師。後，陳子龍見其“輕敵，幕客皆輕薄之士，諸將惟事剽掠而已，師眾不整”，“軍紀日弛”，遂與之斷絕關系。至秋天，吳易被執，義師失敗。此時陳子龍因為“復明”大業不成，經常沈憂咤嘆，至廢寢興。及聞浙東、福州失守，“誌不欲生，孤筇單襆，混跡緇流”。泣然曰：“茫茫天地將安之乎，惟有營葬大母歸死先壟耳。”即於七月遣家歸裏，十壹月，殯葬祖母於廣富林。並作長書焚夏允彜墓前，“述己所以未死之故，期不負夏公”。順治四年（1647）初，在廣富林家居時，念生平知友如夏允彜輩壹時零落殆盡，周立勛之死亦已數年，而喪未舉，慨然曰：“我死，誰為了此事者。”遂捐地葬之。三月，會葬夏允彜，陳子龍賦詩二章，又作《寒食》、《清明》二詞，此系其生前最後留下的文字。
清松江提督吳勝兆，遼東人，以降將從征到江南。他的幕僚皆吳越之人。順治四年四月，吳勝兆因為與江寧巡撫土國寶有矛盾，總督軍務招撫江南經略使洪承疇又劾其濫收吳易“白腰黨”降卒，遂密謀策劃起兵反清。他的部下、長洲縣諸生戴之儁是陳子龍的舊識，積極支持吳勝兆起兵，並微服私訪陳子龍，壹再請求陳子龍寫信聯絡黃道周（黃系陳座師）族子、魯監國舟山守將黃斌卿率舟師為外應。陳子龍認為：黃等“虛聲寡信，事必不濟”，沒有答應戴的要求，並說：海舶往來，不乏信使，妳等好自為之，我決不阻攔。戴即離去，“自是不復相聞矣”①。是月十六日，吳勝兆未舉兵而事泄被捕，入獄窮治。清軍誣陳子龍與吳“***謀”①，遣兵捕之。陳子龍易姓李，改字大樽，先潛匿嘉定侯岐曾仆劉馴家。後又逃至其婿昆山顧天逵兄弟處。時，清江寧將軍巴山、操江都禦史陳錦和江寧巡撫土國寶陰謀乘吳勝兆事，“盡除三吳知名之士”，而以陳子龍為首。五月初，他們派出兵丁五百，手挾弓矢，如臨大敵，在蘇松壹帶大肆搜捕達五六日之久。最後由於陳子龍仆人不慎泄露住處，陳子龍在吳縣潭山顧天逵祖墓被捕。巴山等人對他進行審訊，他“植立不屈，神色不變”。陳錦問他為何官？曰：“我崇禎朝兵科給事中也。”又問：何不剃發？曰：“吾惟留此發，以見先帝於地下也。”又問，陳子龍凜然挺立，拒不回答。乃執之舟中，令卒守之。
五月十三日（6月15日），陳子龍被押往南京，在途中經松江境內跨塘橋時，他乘守者不備，突然投水以死，撈起時已經氣絕，清軍還殘暴地將其淩遲斬首，棄屍水中。時年四十歲。次日，陳子龍門生王沄、轎夫吳酉等在毛竹港找到他的遺體，具棺埋葬。清乾隆中，謚“忠裕”。
陳子龍不僅是明清交替時壹位不屈的抗清勇士，而且在當時的文壇上也頗有名望。他“生有異才，工舉子業，兼治詩賦古文，取法魏、晉，駢體尤精妙”②，七律詩更有特色和成就。雖然他有復古的思想和主張，但他特別強調文學創作的社會意義，是結束明代復古派詩歌創作的最後壹個大詩人，也是開創清初詩歌抒寫性情、反映現實新風較早的壹個大詩人①。他生前所寫的各種體裁的作品，多數收集在清嘉慶八年（1803）刊行的《陳忠裕公全集》