秦昭王聽從範睢"遠交近攻"的策略，首先向韓國發起連續進攻。
秦昭王四十二年，伐韓，取少曲（今河南濟源市東北少水彎曲處）、高平（今山西省高平市）。四十三年攻取韓的陘（今山西曲沃東北）。四十四年攻取韓太行山以南的南陽地，企圖截斷韓的上黨與本土的聯系。四十五年攻取韓國野王（今河南沁陽）等10 城，把韓國的上黨與本土聯系完全截斷了。韓王讓上黨郡守馮亭把上黨獻給秦國以求秦息兵。馮亭不聽，卻決定把上黨郡17 縣獻給趙國。此時趙國的惠文王已死，由其子孝成王繼位。孝成王想得到這片土地，征求臣下的意見，平陽君趙豹主張不受，因為會引起秦國來攻，平原君趙勝與趙禹主張接受。結果趙國接受馮亭獻地，趙封馮亭為華陽君，食萬戶城3座，封縣令3個千戶城，官民賜爵三級。趙國於是派軍隊取上黨，派廉頗率軍駐守長平，以防備秦軍來攻。這樣戰國時期最大最殘忍的壹次戰爭的導火線就點燃了起來。
秦國截斷上黨與韓本土的聯系，目的是要奪取上黨，恰如趙臣趙豹指出"秦蠶食韓地，中絕不令相通，固自以為坐而受上黨之地"。現在上黨地入了趙，秦當然不甘心，於是立即派左庶長王龁攻趙長平。趙將廉頗知秦遠道來攻，欲速戰，就采用堅壁高壘以待秦軍疲困，然後再反擊的策略。廉頗堅守3年不出擊，秦軍不能進。趙孝成王多次派人責讓廉頗出戰，範睢又派人用重金到趙國行反間計，稱秦軍只怕馬服子趙括，廉頗容易對付，他將要降秦了。趙王中秦計，於是派趙括代替廉頗為將。
趙括是趙奢的兒子，兵書是讀了壹些，但無實戰經驗，是位只會紙上談兵之徒。趙王要任他為將時，趙括的母親不同意，趙王不聽。趙括母親要趙王保證其子失敗後，不牽連她。趙王也同意了。
趙括取代廉頗後，全部改變了廉頗的作戰方針。秦國聽到趙括已代替廉頗，於是暗中任命武安君白起為上將軍，王龁為副將，下令軍中絕對保密。趙括到後，求勝心切，立即派兵出擊，秦軍佯裝敗走。趙軍追趕，陷入白起設置的包圍圈中。秦軍把趙軍包圍後，將其糧道斷絕。趙軍只得在包圍圈中築工事堅守，以待援軍。秦昭王聽到後，趕到河內，賜民爵壹級，把15歲以上的壯丁全部征發到長平助戰，用來堵塞趙國的援軍及糧道。趙軍被圍困46天，草糧斷絕，趙士卒"陰相殺食"。趙軍分為4隊，輪番向外沖擊，都不能突圍。趙括親自出戰，被秦軍射死，趙軍於是大敗，"數十萬之眾遂降秦"。白起認為趙士卒反復無信，於是將降卒全部處死，只放走240人歸趙報信。這次戰爭，秦軍前後斬殺趙國士卒達45萬，坑殺降卒40余萬人。趙國這次壯者盡死長平，國力大損。它繼齊國之後，也從此衰落下去，再不能同秦國壹爭高低了。