根據瓦薩裏的記載，我們可以確認畫中的人是佛羅倫薩銀行家弗朗西斯科？傑烈？佐貢多的妻子麗莎。她出生於1479年，芬奇畫她的時間是1503年，當時麗莎24-27歲。畫中人的主要表情是“微笑”，世人稱之為“神秘的微笑”。
銀行家佐貢多要求芬奇以豐厚的報酬為他的妻子作畫。當這位女士出現在畫家面前時，她穿著豪華的服裝，留著時髦的發型。她身材豐滿，眉毛整齊，臉頰緋紅，脖子和胳膊上戴著珍貴的珠寶，全身充滿了天真和自然的情趣。彎彎的眉毛下，明亮的眼睛閃閃發光。當她把目光定格在這位著名的畫家身上時，壹個智慧無限的蘇格拉底頭像映入眼簾，臉上長著銀白色的胡須，看上去像是壹個臨時的神，與她整天看到的庸俗商人大相徑庭。壹瞬間發自內心的微笑，讓她的臉看起來容光煥發，迷人無比:羞澀又調皮，仿佛逝去的青春又回來了。靈魂深處的神秘突然被觀察力敏銳的畫家抓住了。"我同意立即開始工作。"芬奇向蒙娜麗莎點點頭。
為了維持麗莎的微笑，畫家用他睿智的頭腦給她講述了精彩而愉快的故事，並邀請了各種小醜、鋼琴家和街頭藝人為他的妻子表演，以此來喚醒這個抑郁、冷漠、困倦的年輕女子。
麗莎坐下後，把壹只手放在另壹只手上，做了壹個年輕女人的手勢。畫家註意到她裸露的脖子和豐滿的雙手不幸被金銀首飾占據。芬奇對麗莎說:“如果妳妻子不反對的話，我想描述壹下沒有任何裝飾的脖子和手臂。這是妳最純粹的美。請摘下所有象征財富的飾品，讓我來描述所有屬於妳的美好。”於是麗莎迅速褪去了所有的飾品。我們現在看到的是壹個不加修飾的有趣的人。
壹個天生的年輕女人。
蒙娜麗莎讓芬奇想起了他的生母阿爾貝拉。有壹次，大師深情地向少婦傾訴自己的人生經歷，仿佛從麗莎的身影中看到了親生母親的形象。他在24歲談到母親去世的時候，聲音裏充滿了憐憫和悲痛。
麗莎說:“我也24歲了。我讓妳想起了她。”麗莎成了阿貝娜的神秘化身。所以大師在畫麗莎的時候，是帶著真摯純粹的感情來畫的。他用對母親和愛人的雙重感情，盡情地描繪了這個人的肖像。
不僅如此，他還把她視為壹種理想，壹種美的象征，把她描繪成人類世界的歡樂和光明。他想
用畫筆把自己的美好和經歷傳達給所有人。隨著文藝復興的到來，上帝走下神壇，成為有血有肉、有情有欲的人。達芬奇的《蒙娜麗莎》成為這個新時代的象征，載入史冊。