有壹次狄德羅在書店讀到伏爾泰的《哲學通訊》，被深深吸引。他向往英國的自由，是伏爾泰引領狄德羅加入啟蒙思想家的行列。1741年底，狄德羅遇到了另壹位啟蒙大師盧梭。他們年齡相仿，有著相同的背景和崇高的理想，很快成為好朋友，並保持了15年的友誼。在經歷了多次荒唐的愛情遊戲後，狄德羅不顧父親的反對，於1743年與美麗又脾氣暴躁的女裁縫安娜·圖阿格涅塔結婚，他們育有四個孩子。但狄德羅經常冷落妻子，把感情揮霍在其他女人身上。狄德羅的《給索菲·沃蘭德的信》被公認為世界上最耀眼的發現，也是書信藝術特征的極致體現。狄德羅很愛他的大女兒安吉麗卡(也就是萬德爾夫人)，非常重視她的教育。為了給她壹個豐厚的婚姻，他把自己的藏書以1.5萬利弗莫爾的價格賣給了俄羅斯女皇葉卡捷琳娜二世。
1742幾年後，狄德羅翻譯出版了《道德哲學原理》和《詹姆斯醫學詞典》。1746年，狄德羅的第壹部重要著作《哲學思想》匿名出版，對基督教進行了無情的攻擊，但此時作者還是壹個自然神論者，他承認了上帝的存在。次年，他寫了《懷疑論者的行走》，這預示著狄德羅思想的壹個轉變過程。1749年，發表了壹封關於盲人的信，供明眼人參考，信中大膽鼓吹唯物主義無神論，強調人的知識來自感覺器官，嘲笑唯心主義的荒謬，標誌著唯物主義無神論者正在從事反對宗教神學和現存制度的鬥爭。這本書壹出版，立即引起了教會和政府當局之間的敵意。7月24日，狄德羅被捕並被監禁在羅宇勝監獄三個月。之後，狄德羅繼續出版《自然的解釋》(1754)、《達朗貝爾與狄德羅的談話》(1769)、《達朗貝爾的夢》(1769)、《物質和運動的哲學原理》(1770)並宣傳無神論和唯物主義世界觀，強調物質是宇宙的唯壹實體，突出物質的運動和變化，尖銳揭露和深刻批判基督教神學。狄德羅的哲學小說《拉摩的侄兒》深受歌德和席勒的贊賞，並得到馬克思和恩格斯的高度評價，稱贊其為辯證法的傑作。作者通過與壹個年輕的無良男子的對話，鞭撻了腐朽的封建社會，著重刻畫了意識的分裂狀態，描寫了矛盾人物的兼容並包，體現了對立統壹的規律。反映出狄德羅的哲學已經超越了18世紀機械唯物主義的局限。
狄德羅不僅是壹位哲學家，還是壹位戲劇家、小說家、美學理論家和文學批評家。他的小說《修女》(1760)是壹部扣人心弦的反宗教傑作。劇作有《私生子》(1757)、《壹家之主》(1758)、《關於(私生子)的文藝理論著作討論》(1757)、《論戲劇藝術》(1758)，主張。狄德羅對繪畫和美學理論感興趣，包括談美(1751年)和繪畫理論(1765年)。在美學問題上，他贊美真善美。在繪畫上，他批判了古典主義和洛可可繪畫風格，推崇描寫自然和平民生活的風俗畫派。音樂上，他反對古典主義，支持現實主義。
百科全書是狄德羅在啟蒙運動和世界文化史上樹立的壹座豐碑，匯集了許多壹流的科學家和思想家，如孟德斯鳩、伏爾泰、盧梭、魁奈、圖爾古特、歐拉、布豐、霍爾巴赫、馬布利、莫雷利等，積極參與相關條目的撰寫，總結了18世紀先進的哲學思想、科學理論和生產技術。作為壹面旗幟，團結了封建專制主義和天主教會的壹切反對力量，被稱為“百科學派”。作為主編，狄德羅始終堅持編輯出版，為人類文化事業和啟蒙運動做出了巨大貢獻。從65438年到0728年，英國貴格會教徒錢伯斯在倫敦出版了兩卷本的藝術與科學大詞典。17之後，英國米爾斯和德國謝林找到巴黎出版商布雷頓，提出為他翻譯錢伯斯的字典。但布雷頓壟斷了政府批準的專利權，雙方吵了起來，打了起來，最後對簿公堂。布雷頓勝訴後，又找了另壹位牧師馬爾維翻譯，但並不滿意。於是布雷頓找到了狄德羅。狄德羅認為錢伯斯的字典已經過時了，簡單翻譯毫無意義。相反，他應該重寫百科全書。這個大膽的想法被布雷頓接受了。狄德羅找了著名數學家達朗貝爾來編纂。1750年，兩人出版了《百科全書手冊》，受到社會進步人士的熱烈歡迎。訂購初期為1625冊(第4冊出版時訂閱人數為3000人，第7冊出版時增至4000人)。百科全書的全稱是Encyclopedia-科學、藝術和技術詞典，按法語字母順序排列。卷1751出版於0，卷2出版於1752。巴黎天主教會、耶穌會士和詹森各派相繼攻擊《百科全書》和狄德羅的作者，2月7日，王國議會下令禁止出版兩卷。並且曾經把出版權給了耶穌會士，但是他們也無能為力。該禁令最終在第二年被解除。盡管阻力重重，狄德羅還是堅持每年出版壹卷。百科越來越深入人心，也引起了舊體制和天主教守護者更多的暴力攻擊。1757年，由於七年戰爭(1756-1763)的爆發，國內外矛盾激化，法國威權政府加緊限制言論。4月，政府頒布了壹項法令，任何撰寫和印刷攻擊宗教、煽動公眾輿論、誹謗政府和擾亂公共秩序的作者都將被處決。1997年《百科全書》第七卷出版時，政府、天主教會和教廷利用達朗貝爾寫的《日內瓦詞條》興風作浪，掀起迫害浪潮。1759法國總檢察長弗萊裏指控百科褻瀆神明，危害宗教，敗壞道德。國務院下令撤銷《百科全書》的出版權，禁止出售現有卷冊和出版後續卷冊，違者重罰。教廷也將百科全書列入禁書名單。次年，禦用學者巴裏索(Bariseau)在巴黎上演話劇《哲人》(The Philosopher)，對啟蒙思想家極盡詆毀和諷刺之能事。盧梭頭朝下四肢著地，而愛爾維修則偷偷把手伸進別人的口袋，拿走了自己的錢包，諷刺他們的宣傳思想。百科全書的編輯和作者都很古怪，令人厭惡。《百科全書》的出版在圍剿下被迫停止，達朗貝爾退出編輯，魁奈和圖爾古特也相繼脫身，而盧梭則因理念不同與狄德羅決裂。但是，狄德羅壹直堅持著。慘淡經營20年，終於出版了28卷百科全書1772 (17卷正文，11卷圖集)。狄德羅親自撰寫了大量內容，加起來占據了四卷。孔多塞等人出版了五卷副刊(四卷正文和1卷地圖集)和兩卷索引。到1780，全套35卷的百科全書已經完成。第壹部現代意義的百科全書，圖文並茂，氣勢磅礴。它促進了啟蒙運動的傳播和啟蒙運動的發展，也體現了狄德羅堅忍不拔、不屈不撓的鬥爭精神。
百科全書的出版讓狄德羅身無分文。俄羅斯女皇葉卡捷琳娜二世為了擺脫他的經濟困境，給了他終身年金。狄德羅於1773前往聖彼得堡感謝女王，希望她成為開明君主，進行政治改革(狄德羅在政治上主張開明君主)。呆了五個月後，她醒悟回來了。1774之後，狄德羅年老多病，重要作品不多。1784於7月30日在巴黎去世。狄德羅全集20卷。
狄德羅是18世紀法國偉大的哲學家。作為《百科全書》的主編，他在哲學、倫理學、戲劇和美學理論、文學批評、小說、科學和政治學等領域做出了傑出的貢獻，成為啟蒙運動的巨人。