二十壹年，諜知山東群賊自相攻殺，而濟寧田豐降於賊。六月，察罕帖木兒乃輿疾自陜抵洛，大會諸將，與議師期。發並州軍出井陘，遼、沁軍出邯鄲，澤、潞軍出磁州，懷、衛軍出白馬，及汴、洛軍，水陸俱下，分道並進。而自率鐵騎，建大將旗鼓，渡孟津，逾覃懷，鼓行而東，復冠州、東昌。八月，師至鹽河。遣其子擴廓帖木兒及諸將等，以精卒五萬搗東平。與東平賊兵遇，兩戰皆敗之，斬首萬余級，直抵其城下。察罕帖木兒以田豐據山東久，軍民服之，乃遣書諭以逆順之理。豐及王士誠皆降。遂復東平、濟寧。時大軍猶未渡，群賊皆聚於濟南，而出兵齊河、禹城以相抗。察罕帖木兒分遣奇兵，取間道出賊後，南略泰安，逼益都，北徇濟陽、章丘，中循瀕海郡邑。乃自將大軍渡河，與賊將戰於分齊，大敗之，進逼濟南城，而齊河、禹城俱來降，南道諸將亦報捷。再敗益都兵於好石橋，東至海濱，郡邑聞風皆送款。攻圍濟南三月，城乃下。詔拜中書平章政事、知河南山東行樞密院事，陜西行臺中丞如故。察罕帖木兒遂移兵圍益都，環城列營凡數十，大治攻具，百道並進。賊悉力拒守。復掘重塹，築長圍，遏南洋河以灌城中。仍分守要害，收輯流亡，郡縣戶口再歸職方，號令煥然矣。
二十二年，時山東俱平，獨益都孤城猶未下。六月，田豐、王士誠陰結賊，復圖叛。田豐之降也，察罕帖木兒推誠待之不疑，數獨入其帳中。及豐既謀變，乃請察罕帖木兒行觀營壘。眾以為不可往，察罕帖木兒曰：?吾推心待人，安得人人而防之?左右請以力士從，又不許，乃從輕騎十有壹人行。至王信營，又至豐營，遂為王士誠所刺。訃聞，帝震悼，朝廷公卿及京師四方之人，不問男女老幼，無不慟哭者。
先是，有白氣如索，長五百余丈，起危宿，掃太微垣。太史奏山東當大水。帝曰：?不然，山東必失壹良將。?即馳詔戒察罕帖木兒勿輕舉，未至而已及於難。詔贈推誠定遠宣忠亮節功臣、開府儀同三司、上柱國、河南行省左丞相，追封忠襄王，謚獻武。及葬，賜賻有加，改贈宣忠興運弘仁效節功臣，追封潁川王，改謚忠襄，食邑沈丘縣，所在立祠，歲時致祭。封其父阿魯溫汝陽王，後又進封梁王。
於是復起擴廓帖木兒，拜銀青榮祿大夫、太尉、中書平章政事、知樞密院事、皇太子詹事，仍便宜行事，襲總其父兵。擴廓帖木兒既領兵柄，銜哀以討賊，攻城益急，而城守益固，乃穴地通道以入。十壹月，拔其城，執其渠魁陳猱頭二百余人獻闕下，而取田豐、王士誠之心以祭其父，余黨皆就誅。即遣關保以兵取莒州，於是山東悉平。擴廓帖木兒本察罕帖木兒之甥，自幼養以為子。當是時，東至淄、沂，西逾關陜，皆晏然無事。擴廓帖木兒乃駐兵於汴、洛。朝廷方倚之以為安。
孛羅帖木兒自察罕帖木兒既沒，復數以兵爭晉、冀。帝雖屢解諭之，而仇隙日深。二十三年，禦史大夫老的沙與知樞密院事禿堅帖木兒得罪於皇太子，皇太子欲誅之，皆奔於大同，為孛羅帖木兒所匿。老的沙者，帝母舅，以故帝數為皇太子寢其事，而皇太子不從，帝無如之何，則傳旨密令孛羅帖木兒隱其跡。而丞相搠思監、宦者樸不花皆附皇太子，必窮竟其事。皇太子又方倚重於擴廓帖木兒。時擴廓帖木兒駐太原，與孛羅帖木兒構兵，勢相持不可解。二十四年，搠思監、樸不花因誣孛羅帖木兒、老的沙謀為不軌，而皇太子亦怒不已。三月，天子以故下詔數孛羅帖木兒罪，削其官職而奪其兵。孛羅帖木兒不受詔，遂遣兵逼京師，必欲得搠思監、樸不花乃已。天子不得已，縛兩人與之。語在搠思監、孛羅帖木兒傳。七月，孛羅帖木兒又與老的沙合禿堅帖木兒兵同犯闕。時擴廓帖木兒遣部將白鎖住以萬騎衛京師，駐於龍虎臺，與戰不利，遂奉皇太子奔於太原。孛羅帖木兒既入朝，據相位。白鎖住又將二萬騎屯漁陽，為朝廷聲援。二十五年，擴廓帖木兒以兵搗大同取之。皇太子乃趣擴廓帖木兒大舉以討逆，發丞相也速兵屯東鄙，魏、遼、齊、吳、豫、豳諸王兵駐西邊，而自率擴廓帖木兒兵取中道，抵京師。亡何，孛羅帖木兒既伏誅，帝詔白鎖住兵守京城，遂詔皇太子還京，而擴廓帖木兒亦扈從入朝。九月，詔拜伯撒裏右丞相，擴廓帖木兒左丞相。伯撒裏累朝舊臣，而擴廓帖木兒以後生晚出，乃與並相。居兩月，即請南還視師。
是時，中原雖無事，而江淮、川蜀皆非我所有。皇太子累請出督師，而帝難之，乃詔封擴廓帖木兒河南王，俾總天下兵而代之行。擴廓帖木兒於是分省以自隨，官屬之盛，幾與朝廷等，而用孫翥、趙恒等為謀主。二十六年二月，自京師還河南，欲廬墓以終喪。左右鹹以謂受命出師不可中止，乃復北渡，居懷慶，又移居彰德。
初，李思齊與察罕帖木兒同起義師，齒位相等。及是擴廓帖木兒總其兵，思齊心不能平。而張良弼首拒命，孔興、脫列伯等亦皆以功自恃，各懷異見，請別為壹軍，莫肯統屬。釁隙既開，遂成仇敵。擴廓帖木兒乃遣關保、虎林赤以兵西攻良弼於鹿臺，而思齊亦與良弼合，兵連不能罷。擴廓帖木兒始受命南征，而顧乃退居彰德，又惟務用兵陜西，天子之命置而不問，朝廷因疑其有異誌。皇太子之奔太原也，欲用唐肅宗靈武故事，因而自立。擴廓帖木兒與孛蘭奚等不從。及還京師，皇後奇氏傳旨，令擴廓帖木兒以重兵擁太子入城，欲脅帝禪之位。擴廓帖木兒知其意，比至京城三十裏，即散遣其軍。由是皇太子心銜之。及是，屢趣其出師江淮。擴廓帖木兒第遣弟脫因帖木兒及部將完哲、貊高以兵往山東。而西兵互相勝負，終不解。帝又下詔和解之，顧乃戕殺詔使天下奴等，而跋扈之跡成矣。
二十七年八月，帝乃下詔命皇太子親出總天下兵馬，而分命擴廓帖木兒以其兵自潼關以東，肅清江淮;李思齊以其兵自鳳翔以西，進取川蜀;禿魯以其兵與張良弼、孔興、脫列伯等取襄樊;王信以其兵固守山東信地。然詔書雖下，皇太子亦竟止不行，而分兵之命，擴廓帖木兒終扞拒不肯受。於是貊高、關保等皆叛擴廓帖木兒。關保自察罕帖木兒起兵以來即為將，勇冠諸軍，功最高。而貊高善論兵，尤為察罕帖木兒所信任。及是，兩人見擴廓帖木兒有不臣之心，故皆叛之，列其罪狀聞於朝，舉兵***攻之。而皇太子用沙藍答兒、帖林沙、伯顏帖木兒、李國鳳等計，立撫軍院，總制天下軍馬，專備擴廓帖木兒。以貊高等能倡大義，賜號忠義功臣。
十月，詔落擴廓帖木兒太傅、中書左丞相，依前河南王，以汝州為食邑，與弟脫因帖木兒同居河南府，而以河南府為梁王食邑，從行官屬悉令還朝。凡擴廓帖木兒所總諸軍，在帳前者白鎖住、虎林赤領之，在河南者李克彜領之，在山東者也速領之，在山西者沙藍答兒領之，在河北者貊高領之。擴廓帖木兒既受詔，即退軍屯澤州。詔又命禿魯與李思齊、張良弼、孔興、脫列伯率兵東向，以正天討。二十八年，朝廷命左丞孫景益分省太原，關保以兵為之守。擴廓帖木兒即遣兵據太原，而盡殺朝廷所置官。皇太子乃命魏賽因不花及關保皆以兵與思齊、良弼諸軍夾攻澤州，而天子又下詔削奪擴廓帖木兒爵邑，令諸軍***誅之，其將士官吏效順者與免本罪，惟孫翥、趙恒罪在所不赦。二月，擴廓帖木兒退守於平陽，而關保遂據澤、潞二州，以與貊高合。時李思齊、張良弼、孔興、脫列伯與擴廓帖木兒相持既久，大明兵時已及河南，思齊、良弼皆遣使詣擴廓帖木兒，告以出師非本心，乃解兵大掠西歸。七月，貊高、關保進攻平陽。當是時，擴廓帖木兒氣稍沮，而關保、貊高勢甚振，數請戰，擴廓帖木兒不應，或師出即復退。壹日，諜知貊高分軍掠祁縣，即夜出師薄其營掩擊之，大敗其眾，貊高、關保皆就擒。朝廷聞之，遽罷撫軍院，而帖林沙、伯顏帖木兒、李國鳳等以誤國皆受黜。既而擴廓帖木兒上疏自陳其情悃，帝尋亦悔悟，下詔滌其前非。
於是大明兵已定山東及河、洛，中原俱不守。閏七月，帝乃下詔，復命擴廓帖木兒仍前河南王、太傅、中書左丞相，孫翥、趙恒並復舊職，以兵從河北南討，也速以兵趨山東，禿魯兵出潼關，李思齊兵出七盤、金、商，以圖復汴、洛。未幾，也速兵遂潰，禿魯、思齊兵亦未嘗出，而擴廓帖木兒又自平陽退守太原，不復敢南向，事已不可為矣。已而大明兵迫京城，帝北奔，國遂以亡。及大明兵至太原，擴廓帖木兒即棄城遁，領其余眾西奔於甘肅。