公元前5～前2世紀初，月氏人遊牧於河西走廊西部張掖至敦煌壹帶，公元前 177 ～前176年間，匈奴冒頓單於遣右賢王大敗月氏。公元前 174年，匈奴老上單於立，不久又大敗月氏，殺其王，以其頭為飲器。月氏大多數部眾遂西遷至伊犁河流域及伊塞克湖附近，原居此地的塞種大部分被迫南遷到興都庫什山以南。 月氏在河西走廊留下小部分殘眾與祁連山間羌族混合 ，號稱小月氏， 而西遷之月氏從此被稱為大月氏。至公元前139～前129年間，烏孫王獵驕靡長大，為其父報仇，遂率部眾西擊大月氏，奪取伊犁河流域等地。大月氏再次被迫南遷，過大宛，定居於阿姆河北岸。公元前 1 世紀初葉，大月氏又征服阿姆河南的大夏。至公元初，五部歙侯中貴霜獨大，建立貴霜帝國。
歷史書上說的大月氏是張騫出使西域時的大月氏，在如今的伊犁河流域。