在統治的前十年，內閣首輔張主持政務，張推行壹系列改革措施，使社會經濟有了很大發展，創造了“萬歷盛世”的局面。萬歷二十至二十八年(1592 -1600)，主持了萬歷三大遠征，鞏固了明朝的疆域，但也耗費了大量的金錢。在明神宗執政的後期，他有28年沒有上朝，但王朝仍然可以照常運行。萬歷二十四年(1596)，宦官被派去擔任礦監和稅吏，他們到各地掠奪人民的財富，屢次引起民眾的反抗。晚年黨爭是由繼承人的確立引起的，後果不淺。而這個時候，東北的建州女真開始崛起。萬歷四十七年(1619)，宗申招募精銳部隊到遼東，企圖壹舉消滅努爾哈赤，但在薩爾滸之戰中大敗，明軍轉入守勢。
萬歷四十八年(1620)七月二十壹日，明神宗卒，年五十八歲，廟號宗申。謚號範天河寫了壹篇關於哲蘇墩的短文，說武安仁智向皇帝表示孝敬，埋葬了十三陵定陵。長子朱常洛在他死後繼承了王位。明神宗死後僅24年，明朝就滅亡了。