漢武帝劉徹為了打敗匈奴，鞏固自己的統治，決定“通西域，斷匈奴右臂，孤立南羌嶽氏”。為此，他先是兩次派張騫出使西域，以加強與西域的聯系，對付匈奴。張千璽大使加深了中原對西域的了解，加強了兩地的政治經濟聯系，擴大了漢朝在西域的政治影響，為漢朝統壹西域創造了條件。
張騫第壹次出使西域後不久，公元前121年，漢朝大將霍去病打敗了正在河西走廊放牧的匈奴人匈奴邪王、修土王，漢朝在此設置武威、酒泉兩縣(後改為武威、張掖、酒泉、敦煌四縣)，從而切斷了匈奴與邊強各部的聯系。後來漢朝和烏孫結盟，使得匈奴在西域更加孤立。公元前109年，漢軍大將趙破奴率軍西征，攻打樓蘭、固始等西域重要城市。102年前，漢軍入侵大宛城(今費爾幹納)，漢朝在西域諸國的威望大增。次年，漢朝在西域輪臺、曲禮等地駐軍，並設使臣、校尉負責。使都尉是漢政府在西域最早的地方官員。
西漢末年，外戚造反，王莽篡權，內地政局不穩，天山南北再次陷入分裂割據的狀態。東漢初年，匈奴南下，統治西域全境。公元73年，東漢王朝派兵攻打北匈奴，時任偽司馬的班超奉命沿天山南麓西行，收復失地。班超憑借其卓越的政治軍事才能，在西域各地民眾的大力幫助下，南征北戰，有效穩定了西域政局，後被封為“定遠侯”。班超在任期間，還於公元97年派遣甘英等人出使大秦(東羅馬帝國)，傳教足跡到達波斯灣，進壹步發展了東西方的交往。
西漢時期，隨著東西方經濟文化的交流與溝通，極大地促進了西域社會經濟的進壹步發展。西域的亞麻、蠶豆、石榴、大蒜、葡萄、苜蓿等農作物陸續傳入內地，被稱為“天馬”的大宛馬、烏孫馬及各種皮毛也通過“絲綢之路”進入中原。與此同時，原產地區的絲綢和絲綢制品也傳入西域，並由此傳播到歐洲。此外，先進的生產工具和農業經驗，如鐵犁、鐵鋤等鐵農具和田間替代方法，以及打井技術和冶鐵技術，也隨著定居田間的士兵傳入西域。