公元前3200年左右蘇美爾人發明的楔形文字，公元前2100年左右尼普爾的書法家學校，吉爾伽美什的史詩，三四千年前蘇美爾人和巴比倫人的文學作品，2600多年前擁有24000塊泥板的阿舒巴尼圖書館，以及有序言和後記，282篇文章的漢謨拉比法典。由重達30多噸的有翼獸守衛的亞述王宮，巴比倫人對三角形的代數運算，公元前747年巴比倫人對日月食的準確預測，用釉面磚裝飾的巴比倫新城，傳說中的巴別塔和空中花園，都是兩河文明的代表。
由於美索不達米亞地處平原，周圍沒有天然屏障，在幾千年的歷史中，許多民族都經歷了接觸、入侵和融合的過程。蘇美爾人、阿卡德人、亞摩利人、亞述人、埃蘭人、卡塞特人、胡裏特人、迦勒底人等民族先後進入美索不達米亞，最早經歷了史前奧貝德人、早期烏魯克人和蘇美爾人。迦勒底人建立的新巴比倫將古代美索不達米亞文明推向了頂峰。