從漢代到三國時期，南陽還是全國重要的冶鐵基地，有朝廷管理的作坊，也有私人經營的，尤其是孔氏家族，世代以冶鐵業聞名。漢武帝時期，為增加國庫收入，大力調整財政政策，任命孔為大農，負責管理鹽鐵事務。中央政府在南陽設置了實業官和鐵官。工官制作金、銀、銅、漆器，鐵官制作各種鐵器。據統計，這兩個部門的生產者有47547人，可見南陽手工業的繁榮。
今天，南陽所有的冶鐵遺址都是歷史的見證。漢代南陽商業發達，宛城位於南陽郡，當時與洛陽、邯鄲、臨淄、成都並稱為五都。辛莽帝皇四年(二十三年)二月初壹日，綠林軍新兵林兵以劉璇為新皇帝，在南陽南部沁水河畔設壇，改“另起爐竈”。
後來，劉秀終於以雲臺二十八都督和南陽的財力重整天下，奠定了洛陽的基礎，建立了東漢王朝。南陽達到了歷史的頂峰——成為東漢三大都城之壹的杜南，是僅次於都城洛陽的第二大城市。當時南陽有很多名門望族，主導著當地社會的發展。
漢魏時期，由於社會矛盾激化，南陽發生大規模動亂。鐘平元年(184)，黃巾起義爆發。張滿城在南陽起兵，攻占宛城，殺了南陽太守，震驚朝廷。朝廷開始全力鎮壓。起義軍首領張曼、趙紅、韓忠、孫夏死於宛城，黃巾軍在宛城失敗。在過去的壹年裏，宛城作為黃巾起義的中心地區，經歷了激烈的戰鬥，遭受了嚴重的破壞。
黃巾起義失敗後，南陽成為軍閥爭奪的重要場所。第壹，劉表坐擁荊州，以南陽為北方門戶。第二，張繡占領南洋，表面上與劉表聯合。曹操在宛城浴血奮戰，最終接受了張繡的投降。正是在這壹時期，諸葛亮壹心撲在南陽，並因劉備訪草堂，提出了著名的“千古壹策”，為劉備占領荊州，進而奪取益州，建立蜀漢政權提供了壹套策略。曹魏重臣司馬懿曾在宛城駐軍。