1896年吳芳吉出生在重慶楊柳街碧柳院。8歲時他隨父遷回江津，10歲入重慶白沙鎮聚奎小學，吳芳吉13歲時在2小時的作文課上寫出以詩論文、豪放嚴謹、名噪全川的《讀外交失敗史書》，被老師賞識，印發全縣， 被譽為神童。
吳芳吉少年生活的地方環境不好，盜娼賭博者多，父親吳傳姜就用石灰將墻門刷白並寫“白屋吳宅”字牌，意為清白之家，吳芳吉遂自名曰“白屋吳生”。1910年考入北京清華園留美預科學校。1912年因他聲援、抗議被美籍教師無理辱罵的中國同學，並張貼《討校長檄》，被迫離校，流浪回家。在校期間，吳芳吉結識吳宓，成莫逆之交。吳宓常是吳芳吉新作的第壹個讀者，吳芳吉得益吳宓之處甚多。
後任嘉州（今樂山）中學英文教師，1919年秋赴上海，任上海右文社《章氏叢書》校對，永寧（今敘永）中學教師，上海《新群》詩歌編輯（其間發表了《婉容詞》、《兩父女》等詩作），先後擔任上海中國公學、湖南長沙明德中學教師，西安西北大學教師，遼寧沈陽東北大學教師，1927年受聘為成都大學中文系教授兼系主任，四川大學教授，江津中學校長等。1929年參與創辦重慶大學，任文科預科主任。1931年受聘為江津中學校長，九·壹八事變”後，他創作了抗日詩作《巴人歌》並多次到重慶等地朗誦演講。朗誦演講時，他慷慨激昂、聲淚俱下，暈倒在講臺上，因醫治無效，於1932年5月9日在江津故居白屋與世長辭，時年36歲。
他被稱為詩詞改革的先驅，是舉國皆知、享譽壹時的愛國詩人。其代表作《婉容詞》，被中國詩界譽為“幾可與《孔雀東南飛》媲美”的傳世之作。《婉容詞》描寫了壹位賢淑的鄉下女子被出國留學丈夫拋棄而殉情的愛情悲劇。詩壹發表就引起文學界的震驚，全國讀者爭相傳誦，並被選入中小學教材。當時的讀書人只要壹提到吳芳吉就能隨口吟誦出：“天愁地暗，美洲在那邊？……”
今天來看，《孔雀東南飛》畢竟是永恒的經典，《婉容詞》再怎麽好，都沒有可比性；但是當時的影響，可見壹斑。他的人品、文品也曾受到周恩來、郭沫若等人的高度贊譽。
1910年，吳芳吉憑才華考入北京清華園留美預科班。1912年因抗議美籍教師無理辱責因病缺考的中國同學，吳宓和吳芳吉等十人被選為罷課代表。吳芳吉年紀最小，仿駱賓王《討武曌檄》，撰寫《討校長檄》，署名求公道。後拒絕認錯被校方開除，時年16歲。
被清華開除後，吳芳吉流浪北京，後輾轉去上海書局做校對，次年在同學資助下徒步回川，沿途乞討、歷時半年回到老家。這個直墮底層的經歷，讓吳芳吉了解了當時的中國社會。軍閥的暴行、戰亂的苦痛、百姓的困頓、女性的壓抑……無不給其心靈帶來震撼，成為筆底狂瀾。吳芳吉的詩文成了反映民生疾苦的號角和武器：“三天不書民疾苦，文章辜負蒼生多。”
這以後，吳芳吉壹邊讀書，壹邊創作，壹邊從教。吳芳吉從教的足跡遍全國，他憑自己的學識聲望和至交好友吳宓等的介紹，作過中學教員，作過大學教授。先後受聘於西北大學、東北大學、成都大學、四川大學等名校任教。1929年，他與重慶籍教授壹起致力創辦了重慶大學，任文科系主任。
1931年，應當時的江津縣縣長邀請，辭去待遇較好的重大文學系主任兼教授之職，返回江津中學任校長。吳芳吉到校後，在學校的磚柱上，親筆書寫“學、海、津、梁”四個篆字作校訓，高薪聘請外地優秀教師到江津中學任教，特聘重慶大學的外籍教授來校講學。江津中學在他的勵精圖治下，很快躍升為中華壹流中學。
1931年“九壹八事變”之際，時任江津中學校長的吳芳吉深夜讀報，見此消息，立即親自敲響校鐘，集合全校師生上街遊行抗議。1932年“壹二八”事變，日軍進攻上海，十九路軍奮起抗日，吳芳吉聞訊，慷慨高歌，欲單身壹人赴前線殺敵，被師生從江邊勸回。按捺不住的激情，使他創作了頌揚19路軍的抗日詩歌《巴人歌》，“三千子弟令如山，征衣未浣血斑斑，……”傳誦壹時的詩作，成了喚起民眾抗戰的動員令。5月4日，他應邀到重慶作宣傳抗日的演講，當眾朗誦《巴人歌》，上千聽眾鴉雀無聲，熱血沸騰，淚流滿面。
返回江津，當晚向全校師生傳達重慶各界同仇敵愾、心系抗戰的情形，並再次朗誦《巴人歌》，朗誦未完而詩人兼校長的他已體力不支、臉色慘白地倒下了。1932年5月9日，吳芳吉辭世，時年36歲，送葬者700余人。
芳吉自小家庭貧困，營養不良，文弱之人而具錚錚鐵骨。思其在重慶朝天門碼頭只身赴國難之時，其慷慨蒼涼，大有當年燕國荊卿屠秦之悲壯豪勇。雖享壽僅36載，勝活百年多矣。芳吉其為川人之範，國人之範。