順治七年(1650)，得縣、府、道第壹名，與大哥王世祿、二哥王、三哥王世貞有詩名。順治八年鄉試第六名，順治十二年鄉試第五十六名。
順治十五年(1658)，戊戌變法補充科舉，三品狀元36人。
文的名字也漸漸越來越出名。23歲遊濟南，邀濟南文壇名人聚於大明湖畔水閣，即贈秋柳詩四首於現場。這首詩流傳甚廣，大江南北作家眾多，被稱為“秋柳詩社”。
順治十六年(1659)，在揚州任官，“白天辦事，晚上接待詞家”。
康熙四年(1665)，升任戶部大夫，在北京為官。大量的名著代代相傳，尤其是山水詩。“綠楊成國是揚州”這句話是當時許多著名畫家畫的壹個畫題。康熙帝稱其“詩文俱佳”，“博學多才，詩文佳”
康熙十七年(1678)，受康熙皇帝召見，“賦詩旨，改國子監任講師，遷任讀書人，入官南書房”。康熙帝還發函給王世貞呈上壹首詩，王世貞從中挑選了300首詩呈上，命名為《玉蘭記》。後來升任禮部尚書，國子監獻酒，左都被勸。
當時王世貞名滿天下，官位不斷上移，成為清初文壇公認的領袖。當時新詩人來京求名師，往往先去拜訪王世貞。
康熙四十三年(1704)，官至刑部尚書。不久，因為對王五案的失察，以“瞻前顧後”之罪，被革職回鄉。康熙四十九年(1710)，康熙皇帝悼念舊臣，特令官復原職。
康熙五十年(1711)，卒於五月十壹日，享年78歲。
王家從四代官至大臣，桓臺至今仍有頌揚王家美德的磚牌坊，上面刻有明代董其昌題寫的“宮保四”四個大字。
王世貞死後改名數次。至雍正朝，為避諱雍正，將“子”字改名為王。至乾龍，又贈名士甄、鑒。在後來的文學史中，“王世貞”或“王世貞”被壹起使用。
《四庫全書總目提要》說:“建國之初，大家厭倦了明代王(世貞)、李(蟠龍)的皮膚廓形，鐘(邢)、譚()的纖瘦外貌，所以詩人爭搶宋元。然後宋詩質直，流入押韻語錄；元詩多姿多彩，流成對仗小詞。所以，施蟄存等人以其清新淡雅的才華，批判風月，主張世人說‘壹言不合，便是風流’，世人也就響應了。”
袁枚稱王世貞的詩“無非良家婦女，五官端正，吐雅，可加宮中之膏，敷衍海外之名，取人斷金，成其風格。”“但是，稍微放縱壹下，就會蓬頭垢面，沒有魅力。”
錢鐘書指出，王世貞的詩善於掩飾才華的不足。王漁洋在《覃逸陸》中被評論:“壹鱗半爪非真龍”，還說“外釣之才不厚，而才頗薄，故藏其身，引人入勝，妙哉。”
王士禛以詩為宗，其詩多抒發個人情懷，清新雋永，工整雋永。早年作品華美華麗，中年之後卻變得輕盈蒼勁。散文和歌詞也很優秀。擅長各體，尤其是功的七定律。和朱彜尊壹樣，被稱為“朱王”。他的神韻說源於唐的“自然”與“含蓄”，宋的“妙語”與“情趣”，並以“不寫壹字，風流”作為寫詩的關鍵。在詩詞中，有很多關於濟南風景和故事的詩詞。
王世貞壹生著述500余種，作詩4000余首，主要有《漁陽山人精要》、《蠶尾集》、《赤北雜記》、《湘祖註》、《聚義錄》、《文略》、《楊宇詩》、《經集》、《感覺》等。
王世貞曾贈的詩蒲松齡說:“妳若聽信胡說，豆棚裏會下如絲雨。妳當膩了人語，愛聽秋墳裏鬼吟詩。”為了評價《聊齋誌異》巨著王阮庭，各家書店爭相征稿，印刷《聊齋誌異》。