前身為1906年(光緒32年)美國基督教長老會創辦的勵實兩等小學堂。1910年(宣統2年)，美國人潘雅谷捐建三層洋房壹座，增設初中部，定名勵實中學。壹年後，其妻捐建二層洋房兩座，實行男女分校。男校為勵實中學，女校為輔實中學。
1919年，青年學生受革命浪潮影響，全校學生積極參加抵制與查抄日貨行動，將查抄日貨的罰款，在壽山公園(現中山公園)建造孫中山先生紀念塔。
1925年，“五卅”慘案發生。在中***江陰支部書記孫選發動下，學生上街演講，聲援上海工人罷工鬥爭。輔實女校學生鹹至城廂挨戶募捐，該活動在《申報》連續報道。下半年，勵實中學建立青年團組織。
1927年，勵實中學堵鐵鈞、範福生等教師對帝國主義文化侵略深惡痛疾，在愛國熱情驅使下，組織開展地下工作，驅逐學校當局。校長沈文蔚下令停辦勵實中學。1928年，勵實中學復校，聘王省三為校長。
1937年，校舍遭日機轟炸，勵實、輔實被迫停學。部分輔實女校師生遷至勵實春暉樓上課，又名私立春暉初中。1937年冬，勵實、輔實復校，私立春暉中學停辦。同年兩校合並，增設高中部，定名私立澄江中學。1940年，高中部並入上海教會聯合中學。1941年，太平洋戰爭爆發，初中部被日寇封閉。1946年秋，澄江中學復校，聘黃思恩為校長。解放前夕，學校有10個班級，學生446名，教工45名。
1949年4月23日，百萬雄師橫渡長江，江陰解放。江陰縣人民政府接管學校。1952年2月8日，江陰縣人民政府正式接辦，定名江陰縣第二中學，中***黨員李紀彥任校長，美籍教師和傳教士返國，終與美國教會割斷關系。從此，學校進入新的發展階段。
1952年秋，高中部並入江陰縣中，學校成為江陰縣重點初級中學。1953年7月，江陰師範停辦，師生全部並入二中。1953年4月，江蘇省主席譚震林任命孫啟賢為江陰縣第二中學校長。1956年，學校更名江陰縣第壹初級中學，仍屬重點中學。1959年，學校發展至8軌24班，學生1000余名，被蘇州地區行政公署命名為地區重點初級中學。1961年，學校榮獲江陰縣中小學先進集體稱號。
1970年，周谷坤任黨支部書記兼革命委員會主任。學校招收高中班，恢復完全中學。
1976年，“四人幫”粉碎，學校迅速進入正常運作。1978年，李寶根任校長。學校狠抓教學，因材施教，高中教學質量逐年提高，英語班教學效果更為突出。1980年，學校增設機械、紡織、會計、幼師等職業班，成為江陰縣試點學校，經驗在地區教育工作會議介紹。1983年，成為江陰縣教育局直屬學校。1985年，高中面向澄要片招收擇優班。
學校男女足球隊享譽省內外。1984年，女子足球隊獲省足賽冠軍，7月，女子足球隊代表江蘇省參加華東地區六省壹市中學生女子足球賽獲第6名，並獲精神文明獎。同年，學校承辦江蘇省男子少年足球班(小三隊)。1985年，男子足球隊在南京與日本少年足球隊友誼賽，2比0獲勝；1986年，女子足球隊在無錫市與美國旋風女子足球隊友誼賽，3比0獲勝，為祖國贏得榮譽，為學校爭光添彩。1986年6月，被江蘇省體委、教育廳命名為江蘇省足球傳統項目學校；1987年，學校評為無錫市優秀傳統項目先進集體。
1978年來，擴建辦公樓，新建教學樓、大禮堂、教工宿舍樓、體育樓、食堂等6667平方米，翻修操場，建假山、慶耋亭、紫藤架等美化校園，舊顏變新貌。
1992年，省教委副主任周德藩，對學校常規管理工作給予高度評價。
1992年，新建9號教學樓1250平方米，綠化美化校園，1994年，學校被江陰市政府命名為“綠化達標單位”、“文明衛生單位”。
1993年，翻擴建校舍2500平方米，配備微機室、語音室，啟動教育現代化工程，高質量實施義務教育。
1995年，江陰市委、市府決定投資3800萬元，征地100畝，按江蘇省重點高中標準移地新建市壹中。1997年，市壹中從人民東路老校區遷移至長江路新校區。
1998年，新的江陰二中正式掛牌，劉偉業任校長。
2000年至2005年，新征地12畝，新建了4號教學樓、勵實樓（圖書綜合大樓）、人民東路監街培訓樓，擴建了6號樓、實驗樓，新增教學面積9943萬平方米。
1998年3月，學校成立無錫市江陰二中女子足球隊，由汪坤潔任主教練。2001年二中女足獲得全國中學生女子足球聯賽冠軍，2002年獲得第八屆全國中學生女足比賽第二名。翁新芝、翁曉潔等壹批尖子隊員入選江蘇省隊。中國足協副主席薛立、前國家女足教練馬元安、李必、張海濤先後來校指導訓練工作。
2004年8月，黃國清任校長，提出“建成全市壹流、社會公認的品牌特色學校”的辦學目標和“創造適合學生終身發展的教育”的辦學理念，學校評為無錫市課改實驗示範學校、江蘇省德育先進學校，12月，順利通過了省示範初中驗收。
2005年12月28日，學校黨總支部成立，黃國清任黨總支書記，下設三個支部（文科支部、理科支部、綜合支部）黨員***68人。
二中女足連創佳績：獲得了第十五屆江蘇省省運會冠軍、優秀運動隊、江蘇省“三八”紅旗集體、無錫市新長征突擊隊、無錫市“三八”紅旗集體等榮譽。翁新芝、翁曉潔、葛洋、吳敏等先後入選了女足國家隊。2005年4月和2007年4月，受國家教育部委派，球隊代表中國由倪穎偉市長黃國清校長帶頭參加了在丹麥和智利舉行的世界中學生女足錦標賽，獲得亞軍和冠軍。國家教育部頒發了嘉獎令，省教育廳、無錫市人民政府發信祝賀並嘉獎，江陰市委市政府隆重召開表彰大會。
2005年9月，全國體育總局、教育部授予江陰二中“貫徹《學校體育工作條例》先進學校”稱號。11月，國家體育總局授予江陰二中“全國群眾體育先進單位”的稱號。2007年，學校獲得無錫地區唯壹的由北京奧委會、國家教育部和江蘇省人民政府授予的“北京2008奧林匹克教育示範學校”稱號。
2006年3月31日，江蘇國際預科學院（江陰教學班）在江陰二中掛牌。2007年，有10名學生錄取英國、加拿大、澳大利亞等國際著名大學。從2005年開始，有150多名二中師生分赴美國、英國、日本修學，標誌著二中教育向國際化邁進了壹步。
2007年學校發展至57個教學班（其中高中28個班，初中29個班），3000多名學生，300多名教職員工。
學校廣泛開展二中學生“八能”教育，體藝特色碩果累累。2005年，被評為“江陰市十佳特色學校”。2006年舞蹈節目《讀兵書》榮獲江蘇省政府最高獎“五星工程獎”銅獎、無錫市群眾文藝匯演金獎。
2007年，校俱樂部成功創建為“江蘇省第二批青少年奧林匹克體育綜合俱樂部”。
2008年5月，學校順利通過江蘇省“二星級高中”評估驗收。學校異地搬遷改造方案獲市政府通過。並計劃在 2009年10月順利通過江蘇省“三星級高中”評估驗收。