它是明朝開國皇帝朱元璋於元至正二十六年(1366)建立的，地址在外滿洲郊區，元極的青城。原為“吳王新宮”，後稱“皇城”。由於朱元璋當時還未稱帝，新宮規模有限，只有中路的外院和內院建築，東西兩側的空地沒有建宮殿。新宮殿東西寬790米，南北長750米。它有四個門，即南面的午門、東面的東華門、西面的西華門和北面的玄武門。午門入口為奉天門，正殿為奉天殿，殿前左為文樓、武樓。奉天寺後面是供奉遺體的蓋華廳。故宮有幹青宮和坤寧宮，還有六物宮。
洪武元年(1368)，朱元璋即位為帝，以應天府為南京，開封為北京，次年在鳳陽建中都城。由於人力物力全部集中在中都城和宮殿的建設上，南京宮的擴建再次終止。在隨後的幾年裏，只對現存的宮殿進行了必要的維修。
洪武八年(1375)，朱元璋放棄了建中都的計劃，專心建南京。在這次建築中，增加了午門的左右兩個門，在奉天門周圍增加了東西兩個角門，還增加了文華殿、武英殿等建築。洪武二十五年(1392)再次修建，在皇城外加建宮墻，以新墻為皇城，原皇城改名為宮城。宮城前修建端門、承天門、金水橋，形成“T”字形廣場，向南到達1373修建的洪武門。廣場東側有五部(刑部在皇城北面的緊急出口外)，西側有五個武將府。
南京紫禁城建造過程中，以紫金山傅貴山為依托，重視風水問題。但由於選址的限制，故宮部分建在已被填平的燕雀湖上。雖然通過打木樁、鋪石塊、石灰混凝土夯實等方式加固了地基，但時間久了北方地基下沈的問題還是時有發生，宮殿的地形前高後低，風水不吉利。另外，內宮下雨容易積水，排水也不容易。同時，宮城離外城太近，戰時不易防守。
建安四年(1402)，燕王朱迪攻破京師，皇帝逃跑，在宮中自焚。朱迪即位後，仍住在南靖宮，但同時下令遷都北平。永樂十八年(1420)，北京宮落成，次年朱迪遷都北京。此後，南京宮停止使用，但仍作為居住宮使用，由皇室和內大臣管理。崇禎十七年(1644)，斧王、朱友松在此即位，壹度建立南明政權。此時，明故宮大部分寺廟已經倒塌，南京的祠堂早已被燒毀。朱友松進行了壹些修復工作，修建了奉天門、慈禧堂等建築。
清朝滅南明後，南京改為江寧，明皇城改為八旗駐防城，將帥設在明皇宮。康熙年間，明故宮的石雕被用來建造普陀山寺廟。太平天國攻陷南京後，並沒有將明故宮作為宮殿的基址，而是在城內選擇了壹個新的地點修建了新的宮殿，在這裏從明故宮中搬走了大量的石頭和磚塊。到太平天國滅亡的時候，明朝紫禁城的宮殿和城墻已經基本消失。
民國時期曾計劃以明故宮為中央行政區，但由於財力和戰爭原因，該計劃未能完全實現。明宮舊址內僅建有中國國民黨中央監察委員會和中國國民黨中央黨史資料陳列館。中山東路，建於1929，穿過明故宮遺址，分為兩部分。到了民國後期，明朝的紫禁城已經變成了壹個小機場。
明故宮博物院現有午門、東華門、Xi安門門闕，以及內外五龍橋、柱基、碑刻等建築遺跡。