貴州建省之初，只有八府、四州、壹宣慰司。八府即思州府、黎平府、新化府(後並入黎平府)、石阡府、思南府、銅仁府、烏羅府(後並入銅仁府)、鎮遠府；四州即鎮遠州(後並入鎮遠府)、安順州、鎮寧州、永寧州（今關鈴）；壹宣慰司即貴州宣慰使司。地域大抵相當於今貴州的1/3。後增設貴陽、安順、平越(今福泉)、都勻四府。至明末貴州發展為十府、九州、十四縣。清雍正年間實行“改土歸流”，始將四川所屬遵義府，湖廣所屬平溪(今玉屏)、清浪(今鎮遠清溪)、鎮遠、偏橋(今施秉)、銅鼓(今錦屏)、五開(今黎平附近)六衛及天柱縣劃歸貴州，又將原屬廣西的荔波縣及紅水河以北之地(今貞豐、羅甸、冊亨、望謨)撥屬貴州，貴州的疆界從此確定。盡管我國行政區屢有變遷，但明代的十三布政使司有貴州，清代十八省有貴州，民國時期二十九省有貴州，現今的二十三省、五自治區、四直轄市、兩個特別行政區中仍有貴州。六百年中貴州省的建置始終未變。
貴州省的建立與它在西南的戰略地位有密切關系，它處在四川、湖南、廣西、雲南四省區之間，歷來被稱為“西南之奧區”，即西南交通、軍事的沖要之地。貴州自元代開設驛道以來，湖廣通往雲南的驛道幹線經過貴陽，川黔、黔桂驛道也在貴陽交會，因而成為“西南大通道”，不但西出東進、南來北往必經貴州，而且還是通往緬甸、印度及老撾、柬埔寨等國的交通要道。明朝之所以把貴州列為十三布政使司之壹，目的就在於“開壹線以通雲南”，在鞏固雲南邊防的同時，加強與四川、廣西的聯系。對貴州區位的重要性，明朝開國皇帝朱元璋就有清醒的認識。明初征討盤踞雲南的元朝小梁王，明朝大軍自湖廣經貴州鎮遠、偏橋、貴陽、普定(今安順)、普安(今盤縣)而入雲南，偏師自四川敘永經畢節、烏撒(今威寧)堵住雲南出口，逼小梁王在曲靖決戰，壹個多月後平定雲南。雲南既克，朱元璋最憂慮的，就是如果不能穩定貴州，“雖有雲南，亦難守也”。於是沿驛道幹線設立衛所，派重兵把守。明成祖繼以軍事為先導建立貴州布政使司。
建省後實行“軍政分管，土流並治”。?明清兩代，貴州“大通道”的作用日益顯著，不僅在政治、軍事上占有重要地位，而且隨著大批移民進入雲貴，日漸成為內地與西南邊疆進行經濟、文化交流的大動脈，成為南方的壹條國際交通線。今天在貴州鎮遠祝聖橋上仍能看到古人題下的詩句——“劈開重驛路，緬人騎象過橋來”。公路開通以後，貴州在西南更顯得重要，特別是在抗日戰爭時期，由湖南、廣西進入西南大後方要過貴州，到昆明、重慶、成都要經貴陽，國際援助無論是從越南河內還是從滇緬公路到重慶都必經貴陽。解放後，貴州的交通更是飛速發展，成為西南重要的陸路交通樞紐和出海通道。