1930年，高士其特意從紐約乘上壹艘德國郵輪，繞道歐亞十幾個國家回國，壹路上的所見所聞，使他的眼界大為開闊，同時也更深刻地體驗到祖國與發達國家的差距，以及他們那壹代學人的歷史使命。回國後，他的家人、親友和同學、老師都勸他先把病治好再工作，他因目睹各地疫病流行，甚為猖獗，每天都要殘殺數以百計的人，"我怎能袖手傍觀，獨自養病？"不久，就在壹位留美同學的關照下，應聘到南京中央醫院工作，擔任檢驗科主任。舊社會的醫院是"商店加衙門"式的官商機構，正像壹首民謠所說的："醫院大門八字開，有病沒錢莫進來"！高士其目睹舊醫院的腐敗黑暗，連買壹臺能用的顯微鏡都不給解決，就憤然辭職了。
棄職後的高士其，變成了壹個失業者。但他又不願回到父親家裏，怕父母見到他病成那個樣子傷心，就來到上海，住在他在美國留學時結識的好友李公樸的家裏，以翻譯、寫作和當家教為生。後經李公樸介紹，他認識了正在倡導"科學大眾化運動"的著名教育家陶行知，應陶行知先生的邀請與戴伯韜、董純才等壹起編寫"兒童科學叢書"。1935年，李公樸在上海創辦了"讀書生活社"，高士其就搬到了"讀書生活社"去住，算是有了壹個安身的地方。在"讀書生活社"，他結識了《讀書生活》的副主編，《大眾哲學》的作者，青年哲學家艾思奇，並成為莫逆之交。在艾思奇的影響下，他經常閱讀壹些進步書刊，認識到萬惡的舊社會是壹個吃人的''大魔王''，比奪去他弟弟妹妹生命，又使他重病纏身的''小魔王''還要可惡，而要消滅''小魔王''，就得先消滅''大魔王''，思想認識上有了壹個飛躍。這時，陳望道主編的《太白》雜誌剛剛創刊不久。壹天，他在這個雜誌上看到壹個新鮮的欄目："科學小品"，和壹篇論述科學小品的文章，就好奇地翻看了起來，這壹看就把他吸引住了。特別是壹篇克士（周建人）寫的《講狗》的文章，把舊社會的''走狗''刻畫得淋漓盡致，入木三分，罵得真是痛快。高士其覺得用這種輕松愉快的文學筆調，撰寫壹些淺顯易懂、富有情趣的科學短文，既能向人民大眾傳播壹些科學思想和科學知識，又能針砭時弊，喚起民眾，與反動派作鬥爭，是科學與文學結合推動社會進步的壹種好形式。於是也拿起筆來撰寫科學小品，壹氣發表了《細菌的衣食住行》、《我們的抗敵英雄》、《虎烈拉》（霍亂），三篇文章，並把自己的名字改成了高士其。用意是去掉人旁不做官，去掉金旁不要錢。從此，走上了艱辛的科普創作道路。
高士其的文章的特點，是熔科學、文學與政論為壹體，夾敘夾議，既通俗淺顯，又生動形象，並富有見地，別具壹格。因此，文章壹發表，就受到文化界和讀者的重視與歡迎，許多報刊都前來約稿。這時他寫字手已發抖，壹個字要壹筆壹劃地寫半天，壹天只能寫幾百個字到千把字。居住的條件也很差，夏天又悶又熱，但他仍夜以繼日地堅持寫作。在短短兩年多時間裏，發表了近百篇科學小品。他的代表作《菌兒自傳》以及膾炙人口的《人生七期》、《人身三流》、《細胞的不死精神》、《病的面面觀》、《霍亂先生訪問記》、《傷寒先生的傀儡戲》、《寄給肺結核病貧苦大眾的壹封信》、《聽打花鼓的姑娘談蚊子》、《鼠疫來了》、《床上的土劣》等等都是在這壹時期創作的，並很快被壹些出版社集結為《我們的抗敵英雄》、《細菌與人》、《抗戰與防疫》等科學小品集出版。
抗日戰爭爆發後，高士其在艾思奇的影響下，決心奔向延安參加抗日救亡鬥爭。在兵慌馬亂的情勢下，他壹路上走走停停，忍饑挨餓，有時連水也喝不上。幸得壹些好心人的相助，克服了重重困難，花了近壹個月的時間，才從上海，經南京、漢口、鄭州，來到了古城西安。 在西安，他花了兩天時間找到了八路軍辦事處，受到了八路軍辦事處的熱情接待。第二天，辦事處就用壹輛軍用卡車，將他和十來位同去延安的進步青年，送出西安。經過三天的山路顛簸，於1937年11月25日，到達了革命聖地-延安。第二天壹大早，艾思奇就來看他。這時他才知道，艾思奇早在1935年就加入了中國***產黨。好友重逢，格外親熱。
高士其是第壹個投奔延安參加革命的留美科學家，又是壹位在上海已嶄露頭角的文化人--科學小品作家。因此，受到了毛澤東、周恩來、朱德、陳雲等領導人的格外關註和歡迎，被安排在陜北公學擔任教員，並派了壹名紅軍戰士擔任他的護士兼秘書。黨的關懷和照顧，使高士其的革命積極性更為高漲，他除了認真做好本職工作之外，滿腔熱情地主動積極地參加了延安的各種抗日救亡活動，寫出了壹篇又壹篇謳歌和介紹邊區抗日活動的詩篇和文章，並在1938年2月與董純才、陳康白、李世俊等20多位研究科學的青年聚會，發起成立了延安的第壹個科學技術團體："邊區國防科學社"。它的宗旨是：壹面研究與發展國防科學，壹面增進大眾的科學常識，以增強抗戰的力量，爭取抗戰的最後勝利。經過近壹年革命隊伍的艱苦生活磨練和考驗，高士其於1938年秋提出了入黨申請，於1938年12月被批準接收為中國***產黨預備黨員。他高興得馬上寫信報告毛主席，毛主席也欣喜地立即親筆回信祝賀，勉勵他做壹個名副其實的模範***產黨員，為實現***產主義的偉大理想奮鬥終身。
後來，由於高士其的病情不斷加重，延安的藥品供應又極其困難，他從上海帶來的壹種特效藥亦已服完，黨組織斷然決定，不惜代價，送高士其到香港治病。這樣，他又在黨組織的護送下，於1939年4月戀戀不舍地告別了革命聖地延安。經西安、重慶、昆明、河內、海防，前往香港。壹路上經歷了不少驚險與艱辛。慶幸的是，在重慶，他在紅巖村八路軍辦事處和北琣休息了3個月，受到了周恩來副主席的細心關照，並與葉劍英、吳玉章同誌同在壹個黨小組裏過組織生活，受到了這幾位革命領導人的很多教益，結下了深厚的情緣，並在以後科普工作上取得他們的關懷和支持。
高士其到達香港以後，在地下黨的精心關懷下，被安排在香港的壹家最好的醫院--瑪琍醫院住院治療。這是壹所充滿銅臭、勢利的貴族醫院，對高士其這樣的窮人，常常是白眼相待。高士其的心情越來越煩悶苦惱，病情也越來越重。壹次他昏迷了好幾天，醫院已準備把他送到太平間去，但高士其卻奇跡般的活了過來。醫院為了把他趕走，就造謠說他瘋了，強行把他送入了香港精神病醫院。地下黨的負責同誌得知後，馬上派人交涉，把他從這倍受折磨的"囚牢"裏搭救了出來，並準備再找壹家比較好的醫院給他治病。高士其十分感謝黨的關懷，但再也不願遭受那些貴族醫院的歧視，希望能回到同誌們中間去。黨尊重高士其的意願，在九龍租了壹間樓房，讓高士其住在那裏養病，還派了壹位護士謝燕輝去照料他。地下黨的同誌們和進步人士、進步青年也經常去看望他。他的心情很快好轉，病情也大為減輕。高士其是壹個閑不住的人，病稍微好壹點，就支撐著起來，開始寫作。這時他寫字已十分困難，就由他口述，護士筆錄，口幹舌燥地寫出了壹篇又壹篇的科學小品，發表在香港《大公報》上。
1941年12月，太平洋戰爭突然爆發，槍聲、炮聲、警報聲，此起彼伏，九龍與香港的居民紛紛逃離，社會秩序壹片混亂，香港到九龍的交通也斷絕了，地下黨組織與高士其失去聯系，高士其壹人病倒在床上，已兩三天沒吃東西，幸被壹位留下來的鄰居老太太發現，每天燒點稀飯餵他，才沒有被餓死。九龍與香港在不到半個月的時間裏，相繼被日軍占領後，地下黨組織委派的黃秋耘同誌才得以從香港到九龍，找到了他，發現他還奇跡般的活著，真是喜出望外。以後黃秋耘同誌又經過千難萬險，機智地突破了日軍的重重檢查，把他從香港轉移到廣州，從廣州又轉移到桂林，交給廣西的地下黨組織負責照顧。
在桂林他過了壹段較為安定的生活，病情也有所好轉，根據他的請求和特長，黨組織安排他擔任了東南盟軍服務處技術顧問兼食品研究所所長。他通過參觀當地的壹些著名釀造工廠，並運用他的微生物學知識，很快地就利用當地的普通植物原料研制出幾種美味的營養食品，供應前線，並在工作之余與著名詩人柳亞子探討了壹些詩歌創作問題，還在當地報刊上發表了壹些科學小品，進行了壹種名為"科學字母"的拼音法研究和邏輯學研究。這時在九龍與他失散的護士謝燕輝也幾經周折回到了他的身邊，與他結為名譽上的夫妻，以便更好地照顧他。還有壹位自稱是他父親的朋友的女兒：李小姐，也自願來當高士其的護士，協助謝燕輝來照顧高士其。這可說是自從他過著顛沛流離的生活以來，最幸福的壹段時光了。但好景不長，日本帝國主義的飛機就開始轟炸桂林，在桂林撤退的壹片混亂中，外出求援的謝燕輝因心臟病突然發作離開了人世，而"自願前來"照顧高士其的李小姐，又趁機席卷而逃，連壹頂防蚊的帳子都沒給他留下，並把他反鎖在房間裏。等高士其發現情況不對，已求救無門，又沒有東西可吃，餓得兩眼發黑，夜裏成群的蚊子更是把他叮得渾身是包，多災多難的高士其再壹次陷入了困境。辛好地下黨組織委派的經常去看望高士其的青年作家馬寧，在費了九牛二虎之力送走了葉挺將軍的家屬之後，不放心高士其是不是已經撤離，就特地前去看看。這壹看才發現高士其被鎖在房間裏，才把他救了出來。以後黨組織又設法弄到壹條小船，派馬寧夫婦把他從日軍炮火轟擊下的桂林送到昭平縣。下了船以後，要翻過壹座山，才能找到住宿地。高士其不願讓人擡他，堅持在同誌們的攙扶下自己走，腳被磨破了出血了也不吭聲。晚上住宿在壹所關帝廟裏，被馬寧夫婦發現了，沒有藥膏，就用茶油代替凡士林調了壹點消炎藥給他敷上。誰知關帝廟的老鼠特多，夜裏老鼠聞到茶油的香味就成群結隊地來啃食高士其的腳後跟。高士其又困又累，睡得瞇瞇糊糊的，被咬得鮮血淋淋，直到咬掉了他的壹塊肉才被痛醒。高士其發現原來是壹群又大又兇的老鼠在向他進攻，就掙紮著坐了起來，用手去捂著腳後跟，老鼠也會欺負人，竟毫無畏忌地去咬他的手指。直到第二天清早，馬寧夫婦才發現高士其的慘狀，痛心得直哭，目睹這壹慘狀的人沒有不掉眼淚的。之後，高士其就被安置在昭平縣壹個依山傍水的小鎮-黃姚，並得到壹位從上海逃到廣西的革命同誌--周行先壹家的照顧，過了壹段邊養病、邊寫作、邊研究的平靜生活，直到日本投降。
抗戰勝利後，黨把高士其從黃姚接到廣州，壹路上也是歷經艱辛，在壹個叫做八步的小鎮，等船就等了兩個月。高士其有感而發，寫了壹系列抒發自己感情和針砭時政的詩篇，如《別了，黃姚》、《光明還沒有完全來到》、《我們還在仿徨》、《電子》、《黑暗與光明》、《我的質問》、《我的原子也在爆炸》等。之後，我國發生了壹系列政治事件，如重慶的"校場口事件"，征軍和羊棗的死，葉挺、王若飛等的殉難，又促使他寫了《給流血的朋友》、《悼四烈士》等戰鬥詩篇。在廣州期間，他還撰寫了壹篇充滿激情、哲理和對對革命、對人民當家作主滿懷必勝信念的科學長詩：《天的進行曲》。這首詩***有41節，288行。從天是什麽，講到天的發展變化，人類對天的認識的發展變化，以及構成天的物質的對立統壹，最後歸結到天不是不變的天，天不是死硬派的天，天不是頑固分子的天，天是人民的天呀！這是他早期科學詩創作的壹篇具有重大影響的代表作，並為從此以後，以寫詩作為他從事科普創作的壹種主要形式奠定了基礎。
1946年5月，高士其從廣州回到了他闊別10年的上海，上海依舊是紙醉金迷的花天酒地的富人的天堂，同時也是貧困潦倒的疫病流行的窮人的地獄。高士其壹到上海就病倒了，富人的貴族醫院住不起就住進了壹家"平民醫院"。但"平民醫院"不愛平民，高士其因不能壹次預交幾個月的費用，被停止供應飲食，不得不請人從外面買點面包用開水泡爛了吃。這件事被報紙報道後，激起了眾多讀者的同情，紛紛向他伸出了援助之手，送錢、送藥、送花、送吃的絡繹不絕，還有許多人寫來了熱情洋溢的慰問信。鄧穎超同誌得知後特地去看望了他，並帶來了當時正在上海的周恩來同誌的親切慰問。人民教育家陶行知先生和上海黨組織的負責人錢之光也來看望了他，並委派壹位白樺同誌做高士其的護士，專門照顧高士其。高士其深受感動，倍受鼓舞，用十分動情的詩句，寫了壹首答謝詩：《回敬崇高的慰問》，發表在《文藝生活》上。
也就在這壹年7月，李公樸、聞壹多先後在昆明被國民黨特務在光天化日下肆無忌憚的殺害了。這兩位壹位是他多年的好友，壹位是他清華的同學，高士其悲痛萬分，怒不可遏。接著曾多次關照、接濟過他的師長般的老友陶行知先生也在上海逝世了。上海黨組織根據周恩來同誌的指示在靜安寺舉行規模空前的公祭李、聞、陶三位先生的大會，考慮到高士其行動不便，又正在病中，就沒有通知他。他得知後，再三請求壹位因前來找人無意中告知他這壹消息的護士小姐的女友帶他去參加公祭大會，並在會後立即寫出了《七月的腥風吹不熄人民的怒火》的悲壯詩篇。
由於高士其接二連三地發表壹些抨擊國民黨政府黑暗統治、呼喚民主與進步的激進詩篇，並被查出曾去過延安，就把他列入了黑名單。地下黨獲悉後迅速將他轉移到蘇州，以後又從蘇州經上海轉移到臺北，直到1949年1月，國民黨的大勢已去，才同意他回解放區的請求，把他從臺灣護送到香港待命。很快北平就解放了，接著南京也解放了，5月又把他從香港護送到天津，在天津休息了壹周，於5月31日到達北平。從此，高士其結束了長達十年的顛沛流離的生活，擺脫了幾度瀕於死亡的險惡處境，過上了安定幸福的生活。可以毫不誇張地說，是黨組織的親切關懷和壹個接壹個負責聯系、照料他的眾多地下黨同誌的精心護理與冒著極大風險的及時營救，以及壹些好心人在關鍵時刻伸出的援助之手，才使得高士其在十年磨難中得以死裏逃生。沒有***產黨，沒有善良可敬的人民群眾就沒有後來的高士其。高士其也從中牢固地建立了與黨、與人民群眾的深厚感情，更加熱愛這個無數革命先烈用鮮血、用生命換來的新中國。
新中國成立後，高士其歷任中央人民政府文化部科學普及局顧問，中華全國科學技術普及協會顧問，中國科學技術協會常委、顧問，中國科普創作協會名譽會長，中國科普創作研究所名譽所長等職，並擔任過中國微生物學會理事，中國作家協會理事、顧問，中國文聯全國委員會委員，中國殘疾人福利基金會理事，中國人民保衛兒童委員會委員，第壹至第六屆全國人民代表大會代表。他為繁榮我國的科普創作，特別是科學文藝創作，組建和壯大科普隊伍，倡導科普理論研究，建設和發展科普事業，廣泛深入地開展科普活動，特別是青少年科技愛好者活動，以及恢復和振興科協做出了重大貢獻。