嘉永六年(1853)美國艦隊來到江戶灣浦賀港要求通商。幕府大驚，急忙恢復德川齊昭職務，命他討論海防策略，東湖也到江戶，為國家籌劃大策。及至幕府害怕美艦的勢力而同美國妥協，東湖又寫下了“寶刀難染洋夷血”的詩句，慷慨激昂，義憤填義。
東湖主張“以敬神尚武為政教之根本，以至明尊王為攘夷之大義”，並發誓為實現這個主張而奮鬥到底。
“我藩(指水戶藩)是三家(德川氏三本家)之壹，不能這樣采取***同行動，但外樣大名(指土佐藩)就應以謀反為第壹了。”土佐藩主山內豐信某天招請東湖詢問當今時務時東湖低聲地說。
“誠之進(東湖)又在說大話了。”豐信笑道。
東湖為推翻幕府競如此大膽，真可謂尊王倒幕運動之先驅。
正當天下壹片攘夷之聲，幕府統治開始動搖的時候，安政年間(1854壹1860)日本廣泛發生地震。據統計，在這六年時間內發生13次地震。其中受災嚴重的有1854年7月9日(安政1年6月15日)奈良至四日市的地震，1854年12月23日(陰歷11月4日)、24日的東海、東山、南海各道的大地震大海海嘯，以及1855年11月11日的江戶大地震。江戶的地震是以江戶為中心波及附近諸國，因處於震中，受難者很多。
當時是晚上10點鐘，江戶城墻崩潰，各城門倒塌，東北方面損壞嚴重。本所、深川、鐵炮洲、築地、淺草壹帶震度最強，大芝、田町、高輪、品川次之，城西的番町、曲町、四谷較弱。根據《地震年代記》，安政地震***死亡132400人，負傷101000多人。江戶城內50多處起火，壹下子全城化為焦土，死亡7000多人，重傷2700余人。真是“太平之世亂糟糟，上下壹致齊動蕩。”
在這種空前大災難來臨的時候，受災最重的當然是人民，燒毀的民房不算，光倒塌的房屋達14000所。不過幕府的所在地江戶城及諸侯藩邸，受害也很大。小石川的水戶藩邱，藩主壹家所住的殿堂因建築牢固只是走廊倒塌，但東湖等家臣所住的長屋因建築粗糙幾乎全部倒塌。
江戶地震的前壹天即1855年11月10日，安井息軒作東請客，藤田東湖、藤森弘庵、鹽谷巖陰、吉野金陵等著名學者都來到安井家聚會。他們邊對酌邊敘談，和往常壹樣談笑風生。酒後下棋，東湖怎麽也沒有勁頭，這壹夜連輸數局，真掃興。集會到深夜才散，對東湖的朋友來說，從此以後便和東湖永別了。
11日即東湖死的那天晚上，他將客人送到門外後便回房休息，正要從腰間解下短刀的時候，突然感到劇烈的搖動，頭暈轉向。去年起東海道、南海道發生過大地震，死亡很多，所以東湖這次預先有了思想準備。
“地震！”東湖立即感覺到。在這緊要關頭，東湖首先想到的是住在別室的老母的安全。東湖趕緊飛奔過去，不問情由地使勁抓住母親，把她拖到屋外院子裏。但母親叫道：
“火盆中的火……”她又跑進屋裏去了。地震時壹定要熄滅火，這是鐵的紀律，她和這個時代的武家女人壹樣也想起了這壹道德和義務。
東湖大驚，跟在母親後面回到屋裏。只見母親用鐵壺中的水澆滅長火盆中的火，正要細心地益上研缽，就在那壹瞬之間，壹陣猛烈的動搖從地下掀起。
“危險！”東湖喊道，便使出渾身的力量格母親扔出屋外，《見聞唱義錄》記載了東湖臨死的情景：
“此時門楣落了下來，東湖仍大力頂住，坐在地上支撐兩手，將老母圍在下面。他盡管肩上壓著門楣，仍然用壹只手將老母扔到院前。頃刻間又壹陣強震，房屋嘩啦壹聲倒塌，最後東湖壓死，老母幸免。戶田也壓死。”
戶田即戶田忠敬，是水戶藩的家老，與藤田東湖合稱“水戶兩田”。水戶藩壹下子失去了“兩田”，損失巨大，特別德川齊昭受到很大打擊。東湖之死對朝廷也是壹個打擊。齊昭將“兩田”死亡的報告送給鷹司關白，鷹司立即轉呈天皇。據說天皇對東湖的孝心深感欽佩。鷹司關白安慰齊昭，送書說：
“可謂忠孝兩全之士。想必萬分遺憾，唯以此敕旨慰其亡靈!”
與東湖往來甚密的土佐藩主山內豐信(容堂)寫了壹首五言絕句《懷人之詩》，悼念其死。橫井小捕、西鄉隆盛、佐久間象山等大政治家也都寫了哀悼詩。
東湖之死對當時有見識的人確實像“巨星墜落”那樣受到沖擊。從此以後，給全國各地的等王攘夷派誌士以壓倒影響的水戶學逐漸喪失了它的領導權。
藤田東湖的遺體葬於水戶的常盤原。明治二十二年(1889)天皇以特旨贈正四位。