順治十四年（1657）四月，鄭成功因地方頻得頻失，終無了局，召諸參軍集議中興大計。吏官潘庚鐘、工官馮澄世、參軍陳永華都主張進軍江南以號召天下。鄭成功從其議，派人前往廣西請桂王旨，令孫可望、李定國集滇、黔、粵、楚之師，出洞庭而會江南，以分其勢。七月，鄭成功率軍北伐，八月入海門堯臺州，九月，天臺、太平、海門衛相率歸附。但浙閩總督李率泰偵知鄭軍精銳北上，乘機分兵攻陷羅星塔和閩安鎮。鄭成功擔心兩島有失，只得暫時回師。
十二月，永歷帝晉封鄭成功為潮王，其余侯伯印數十顆。鄭成功設長史、審理、典寶、典杖、典膳等官，壹切照王府行事。
五月，鄭成功傳令準備北征。重頒出軍十條禁令，不準奸淫、擄掠婦女，不許擅毀民房，不準擄掠男子為夥兵（防奸細投毒），沿海歸順地方不準混搶，不許擄掠、宰殺耕牛，不許借坐給牌商船。違者本犯梟示，將領連罪不貸。十三日，分全軍作三程：中提督崇明伯甘輝領兵二萬五千，配船五十只，為首程；右提督建威伯馬信領兵二萬，配船六十只，為二程；後提督建安伯萬禮領兵二萬，配船六十只，為三程；鄭成功親自領兵四萬，配船壹百二十只，為後合，號稱八十萬，浩浩蕩蕩，向北進發。
六月，招降平陽、瑞安、進圍溫州，全浙震動。
七月初九日至羊山。初十日午，颶風驟起，巨浪排空，雷雨交加，天昏地暗。酉時風浪始息，船只翻沈五十余艘。將士死八千余人，其余傷損無數，鄭成功的六中軍船也被打破，他的第六妃嬪和四子鄭睿、七子鄭裕、八子鄭溫，並船上男女老幼二百三十壹人俱沒水中。鄭成功只得回師舟山，休整船只部伍。
順治十六年四月十九日，鄭成功在羊山之難以後經過半年多的整補恢復，聞清朝於頭年二月調遣三路大軍進攻雲貴桂王政權，乃再次大舉北征。為了舉手制勝，首先壹舉攻克定海關炮城，進入寧波港，盡焚清軍船只。待清朝撥浙直之兵來援時，鄭成功已抽兵下船，揚帆北上了。
五月初四日，師至舟山，再以軍紀曉諸將：“此行我師壹舉壹動，四方瞻仰，天下見聞，關系非細。各提督統鎮十余年櫛沐親勤，功名事業亦在此壹舉。當從恢復起見，同心壹德，***襄大事。進入京都之時，凡江中船只貨物，準其插坐，但要和衷，不準爭競；其岸上地方百姓，嚴察秋毫無犯。”
十八日，師至崇明，清總兵梁化鳳斂兵堅守。鄭成功欲順風入取瓜州，張煌言、馮澄世都主張先取崇明以為後援之地。鄭成功認為崇明城小而堅，取之必遲延日月，若得瓜鎮截其糧道，然後乘勢取江南，則崇明不攻自破。遂於十九日移泊吳淤口。清蘇松提督馬逢知有反正之意，鄭成功乃密書約其***圍南京。
六月十三日，師抵焦山。十五日，縞素祭奠崇禎、隆武，慟哭誓師，三軍皆泣下。水陸齊迸，先攻瓜州。
鎮江至瓜州江面十裏，清軍以百萬巨資，用大木以兩岸向江心築起長壩，橫截江流。左右復立木柵，內布火炮火銃，再以圍尺大索牽接木壩兩端，拒扼海舟，名曰“滾江龍”。鄭成功以左右武衛屠中，甘輝居左，翁天佑居右，直搗瓜州。材官張亮督善泅水者首先斬滾江龍，鄭成功揮兵大進，遂克瓜州。擒操江巡撫朱衣佐至，鄭成功說：“此腐儒也，殺之徒汙吾劍！”放歸。為了控扼上遊，截斷清軍江、楚之援，鄭成功特委張煌育率領壹支水師進軍蕪湖。
十九日，鄭成功進泊鎮江南岸七裏港，二十二日夜抵銀山。當時南京洪承疇部下的羅將軍領鐵騎千人赴援已至，其兵鐵甲如雪，大言道：“這些海賊不夠吾殺！”於是自為第壹隊，江寧提督管效忠領兵為第二隊，蘇、常四府之兵依次隨後而進。羅兵驕躁求戰，直沖鄭成功中軍營。鄭成功親督左右武衛親軍當其鋒，幾進幾退。銃炮齊發，聲震天地。鄭軍奮勇死戰，（歷史：）無不以壹當百，羅兵披靡。管效忠又督其余各隊來沖。銃炮矢石，密如雨點。鄭軍猛沖其陣，清軍大潰，遍野橫屍。管效忠部率四千人，僅存壹百四十人，嘆道：“吾自滿洲入中國，身經十有七戰，未有此二陣死戰者！”清軍既敗，鎮江守將高謙、知府戴可進、太平府守將劉世賢相繼獻城降。揚州文武各遁，百姓以彩旗羊酒到鎮江請師。句容、儀真、滁州也先後納款。江南各地人民十多年來不見明朝衣冠，今日明朝大軍重來，人心為之鼎沸。
二十八日，鄭成功集諸將議取南京。潘庚鐘、甘輝力主暫住瓜州，遣將分據淮揚諸郡，然後再圖進取。鄭成功不聽，甘輝又請陸行。但大軍遠來，不習水土，士卒多病，時又酷熱多雨，溝河難過，不得已由水路進發。
七月初七日，師至南京城外觀音門。鄭成功命黃安總督水師泊三汊河口，堵禦清船，親領大軍由鳳儀門登岸，紮營獅子山壹帶。
江寧提督管效忠自鎮江敗回南京，與江南總督郎廷佐、駐防昂邦章京喀喀木堅守不敢出戰。前在瓜州被鄭成功釋放的朱衣佐，這時又單騎入城，建議管效忠卑詞寬限，麻痹鄭成功，然後破敵。效忠依計派人到鄭成功大營請求道：“大師到此，即當開門延入，奈我朝有例，守城者過三十日，城失則罪不及妻孥。今各官眷口悉在北京，乞藩主寬三十日之限，即當開門迎降。”潘庚鐘當即指出：“孫子有雲：‘辭卑者，詐也；無約而請和者，謀也。’此乃緩兵之計，不可憑信，可速攻之！”甘輝也說應當立即攻取南京，別圖進取。鄭成功因江上獲得兩次大捷，已有驕心。且以所約蘇松提督馬逢知之兵未至，遂不聽諸將勸告，竟許敵請。
張煌言至蕪湖，相度形勢，出溧陽，鎮池州，拔和州，入寧國，往來於姑蘇、常熟之間，傳檄郡邑，大江南北，四府、三州、二十四縣相率送款。他見鄭成功圍城不攻，也上書勸道：“頓兵堅城，師老易生他變。亟宜分遣諸師，盡取畿輔諸郡邑。”但鄭成功接書，為時已晚了。